铜催化不对称合成邻位带有手性中心的叔醇

叔醇（tertiary alcohol）结构以及邻位带有手性中心的叔醇结构广 泛存在于天然产物和药物分子中（图1A），对于叔醇的构建也常常面临着诸多挑战。传统的用于构建叔醇的方法主要是通过有机金属试剂（如格氏试剂、有机锂试 剂等）对酮羰基的加成来实现（图1B），虽然这些传统方法仍然是目前构建叔醇较为常用的方法，但种种弊端还是显而易见：需要当量的有机金属试剂，且通常需 要先从有机卤试剂和金属反应预制有机金属试剂；在不对称反应中需要加入当量的手性辅基或者手性催化剂，且一般只能构建一个手性中心；官能团容忍性的问题， 由于有机金属试剂常常带有较强的碱性，因此不能在合成的后期通过传统方法构建叔醇。因此，对于叔醇的构建仍然需要开发强大、绿色环保且条件温和的好方法。

近期，麻省理工学院化学系的大牛Stephen L. Buchwald课题组联合匹兹堡大学化学系的刘鹏（Peng Liu）课题组在《Science》上发表了题为“Copper-catalyzed asymmetric addition of olefin-derived nucleophiles to ketones”的高水平文章（Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aaf7720），通过铜催化剂和烯烃形成亲核试剂，对酮羰基的不对称加成实现了邻位带有手性中心的叔醇的构建（图1C）。

图1. 图片来源：Science

带有负氢的手性铜催化剂首先对烯烃插入形成带有一个手性中心的铜复合物III（图1C），接着对酮羰基亲核加成形成中间体V，叔丁醇提供质子进行淬灭得到邻位带有手性中心的叔醇VII，而新的铜复合物VIII则和硅氢反应重新生成带有负氢的手性铜催化剂进入新的催化循环。作者还发现，当烯炔底物3和 酮化合物在铜催化剂作用下反应时，选用不同的膦配体则可能得到完全不同的结果。当选用DTBM-SEGPHOS（L1）配体时，仅仅得到48%的叔醇产 物，且立体选择性一般（2.3:1 dr, 85% ee），52%为酮羰基还原的产物；而当选用Ph-BPE（L2）作配体时，能以97%的收率得到邻位带有手性中心的叔醇，且具有非常优秀的立体选择性 （>20:1 dr, 99.5% ee）。

图2. 图片来源：Science

作者筛选出了最佳反应条件：Cu(OAc)₂ (0.5 mol%), (S,S)-Ph-BPE (6 mol %), 酮底物 (0.5 mmol, 1.0 equiv), 烯炔底物 (0.75 mmol, 1.5 equiv), t-BuOH (0.5 mmol, 1 equiv), (MeO)₂MeSiH (2.5 mmol, 5 equiv), 室温反应12小时，就能以>10:1 dr得到带有邻位手性中心的叔醇产物，三十几个底物都取得了良好的产率和非常优秀的ee值（图2）。并且具有较好的官能团容忍性，羧酸、羟基、酰胺、胺 基、卤素等都可以兼容，反应条件温和，可以在天然产物合成后期用于叔醇结构的构建。

图3. 图片来源：Science

作者还发现，该反应可以实现13克规模的大量制备，并且产物可以通过氢化反应等进一步衍生化（图3A）。在一些较为复杂的药物分子中也可发生反应，用来构建 邻位带有手性中心的叔醇。除了之前提到的烯炔底物，二烯、苯乙烯等也可以和酮发生相应的反应，烯炔不仅能和酮羰基反应，也能和硫羰基在同样条件下反应得到 邻位带有手性中心的叔硫醇（图3C）。

图4. 图片来源：Science

最后，作者也通过DFT计算的方法，从能量角度解释了铜催化的烯炔底物对酮羰基加成反应中对映选择性和非对映选择性的产生。

总结：

Buchwald 和Liu等人发展了一种全新的构建邻位带有手性中心的叔醇的方法，不同于传统的有机金属试剂对于酮羰基的加成，作者采用催化量的铜催化剂，实现了烯炔底物 中烯烃部分衍生化后对于酮羰基的加成，反应条件温和，立体选择性优良，官能团容忍性好，且可以实现大规模的制备，还可以用于天然产物或者药物分子合成的后 期，是一种非常高效且实用的构建邻位带有手性中心的叔醇的方法，具有非常广阔的应用前景。

Buchwald主页：https://chemistry-buchwald.mit.edu/

Peng Liu主页：https://www.pitt.edu/~pengliu/index.html

https://science.sciencemag.org/content/early/2016/06/08/science.aaf7720

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