催化不对称插烯Prins环化反应，高对映/非对映选择性构建四氢呋喃类化合物

自1955年Hanschke报道Prins环化反应后，该反应逐渐发展成为构建具有重要生理活性四氢吡喃（THPs）骨架的重要方法，随后来自德国马克斯普朗克煤炭研究所的有机小分子催化大牛Benjamin List教授实现了其催化不对称合成。但与此同等重要的四氢呋喃（THFs）类化合物的合成却鲜有报道。最近，Benjamin List教授使用亚胺双磷酸催化剂成功实现了插烯Prins环化反应，以高收率、高对映选择性和非对映选择性构建四氢呋喃（THFs）类化合物。 在之前的高烯丙醇的Prins环化过程中，会产生一个羰基碳鎓离子六元环过渡态，该过渡态通过6-endo-trig环化反应形成四氢吡喃（THPs）类 化合物。而在本文中使用高烯丙二烯醇作为底物时，由于反应通过烯丙基阳离子过程，因此羰基碳鎓离子以五元环的过渡态通过5-endo-trig途径形成四 氢呋喃（THFs）类化合物（Scheme 1）。（Catalytic Asymmetric Vinylogous Prins Cyclization: A Highly Diastereo- and Enantioselective Entry to Tetrahydrofurans. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 14538-14541, DOI: 10.1021/jacs.6b09129）

Scheme 1. Prins环化合成四氢呋喃衍生物

由于五元环的过渡态会以两种能量相近的非对映体形式存在，从而导致最终化合物的非对映选择性控制更加困难，因此，与形成四氢吡喃（THPs）的Prins环化相比，四氢呋喃（THFs）类化合物的合成更具挑战性。本文通过使用构象受限制的大位阻亚胺双磷酸催化剂成功解决了这一难题，大位阻催化剂会使过渡态能 量差异更大从而达到控制产物构型的目地。

作者使用对甲氧基苯甲醛1a和高烯丙二烯醇2a作为模板底物对催化剂，溶剂等条件进行了详细的筛选（如有兴趣可详见Supporting Information，作者对一系列的亚胺双磷酸催化剂进行了筛选）。最佳反应条件是：4b作为催化剂，环己烷作为溶剂，5Å分子筛作为添加剂，室温反应。在最佳反应条件下，能以80%的产率，>20/1的非对映选择性和94/6的对映选择性得到目标产物3a（Scheme 2）。

Scheme 2. 条件筛选

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了广泛的考察。首选，作者固定高烯丙二烯醇2a作 为底物，对一系列的醛进行了考察（Table 1, entries 1-12）。从结果可以看出，不管取代基在芳环的对位还是间位，是富电子基团还是贫电子基团，目标产物都能以高收率（73-84%）和高对映选择性 （94/6-99/1 er值）得到。该类反应时间稍长，最长需要7天。接着，作者固定对甲基苯甲醛作为底物，对一系列的二烯高烯丙醇进行了考察（Table 1, entries 13-18），不管取代基在末端，还是在中间，以及使用环状的高烯二烯丙醇作为底物，目标产物都能以非常优秀的结果被得到。当使用手性的高烯丙二烯醇作为 底物时，手性也能得到很好的保持，产物对映选择性都可达到>99/1（Table 1, entries 19-20）。

Table1. 底物拓展

随后，作者对脂肪醛也就行了考察，使用5a作为催化剂，目标产物也能以非常好的结果被得到（Table 2）。

Table 2. 底物拓展

本文作者还进行了动力学拆分的研究。使用消旋的二烯高烯丙醇2s作为底物与对甲基苯甲醛1m反应，在4b催化下，能以38%的产率，>30/1非对映选择性和95.5/4.5的对映选择性得到目标产物3s。该目标产物骨架和天然产物Sesaminone很接近，而且构型保持一致（Scheme 3）。

Scheme3. 动力学拆分

作者还使用理论计算对反应过渡态进行了研究，从计算可以看出碳碳键的形成是立体选择性的决速步骤（如有兴趣可详见Supporting Information）（Figure 1）。反式过渡态比顺式过渡态能量低4.0 kcal/mol，该计算结果与实验结果非常吻合。

Figure 1. 计算研究

总结：

List 等人报道了有机小分子亚胺双磷酸催化剂催化的二烯高烯丙醇的Prins环化反应，以高产率、高对映选择性和非对映选择性构建了2,3-二取代的四氢呋喃类 手性化合物。2,3,4-四氢呋喃类化合物和2,3,5-四氢呋喃类化合物，也可以通过使用手性的二烯高烯丙醇类底物来获得。

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b09129

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