在浩如烟海的复杂小分子天然产物当中，虎皮楠生物碱是一类较为特别的存在。该类生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂的环系骨架结构。中医学说认为，虎皮楠科植物如交让木、牛耳枫、虎皮楠等具有清热解毒、活血化瘀、怯风止痛、治疗疮疖肿毒等功效。同时，现代研究发现部分虎皮楠生物碱具有良好的抗癌、抗HIV和神经营养活性等。虎皮楠生物碱复杂、多样性的化学骨架结构和良好的生物活性长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授的开创性工作以来，还有Carreira、Smith、李昂、Hanessian、Fukuyama、翟宏斌、Dixon、邱发洋等科研小组先后完成了十余个复杂虎皮楠生物碱的精彩全合成工作。
Himalensine A是中国科学院上海药物研究所岳建民院士课题组于2016年从喜马拉雅山地区的虎皮楠科植物Daphniphyllum himalense中分离得到的一种calyciphylline A类型的虎皮楠生物碱。Himalensine A有着较为独特的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构，还含有六个手性中心和一个季碳中心，因此具有很大的合成挑战性。2017年，牛津大学Dixon小组成功地以22步路线首次完成了Himalensine A的不对称全合成工作。
近日，南方科技大学徐晶课题组以14步的路线，更加高效地完成了Himalensine A的不对称全合成工作。该路线利用了高效的分子骨架构建策略、快速和选择性的官能团引入方法，并在最大程度上避免了保护基的使用。
该合成从已知手性二酮1出发，利用Van Leusen反应延碳、氧化烯醇甲醚之后，快速在骨架中引入了两个关键的官能团：氰基和羟基。随后一锅硅醚合成串联Saegusa-Ito氧化反应得到二烯酮5。该敏感二烯酮的存在使得下方氰基的水解较为不顺利，但最终该团队利用一个温和的铜催化氰基水解反应成功得到伯酰胺，并在DBU一锅处理后得到了氮杂Michael加成的三环产物6。随后利用烯丙基二亚胺的重排反应到烯烃7。徐晶团队利用该化合物衍生出的多个底物进行了关键的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构合成尝试，但都没有获得成功。幸运的是，在引入一个烯基溴官能团之后，他们利用一个分子内的Heck反应成功地构建出了该核心结构。随后氢化、氧化，再利用Nazarov反应得到东北角的环戊烯酮结构之后，碳1位的羰基可以利用Meinwald重排反应快速引入。最后利用选择性酰胺还原条件，徐晶团队成功地完成了Himalensine A的不对称全合成工作。该工作为更多复杂虎皮楠生物碱的高效合成工作提供了新的思路。
相关结果发表在 Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是南方科技大学的博士研究生陈雨叶。胡晶平、郭联东、衷维荷与宁澄清对该文也有重要贡献。
A Concise Total Synthesis of (−)-Himalensine A Yuye Chen, Jingping Hu, Lian-Dong Guo, Weihe Zhong, Chengqing Ning, Jing Xu Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201902908
标签： 全合成
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