虎皮楠生物碱 Caldaphnidine O的对映选择性首次全合成

虎皮楠生物碱具有高度复杂多变的环系骨架结构和多样的生物活性，长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、徐晶、高栓虎、Sarpong等国内外科研小组先后完成了超过二十个精彩的虎皮楠生物碱全合成工作。近日，南方科技大学徐晶教授课题组成功地以一个高效简洁的自由基串联环化反应，首次完成了复杂虎皮楠生物碱Caldaphnidine O的不对称合成工作。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b07558）。

前沿科研成果：虎皮楠生物碱 Caldaphnidine O的对映选择性首次全合成
虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂多变的环系骨架结构。自Yagi等人首次分离得到daphnimacrine以来，目前已知的虎皮楠生物碱已经超过330种。中医学说认为，虎皮楠科植物如交让木、牛耳枫、虎皮楠等具有清热解毒、活血化瘀、怯风止痛、治疗疮疖肿毒等功效。现代科学研究也发现部分虎皮楠生物碱也有着抗癌、抗HIV、神经营养等重要活性。虎皮楠生物碱复杂、多样性的化学骨架结构和良好的的生物活性长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、徐晶、高栓虎、Sarpong等国内外科研小组先后报导了超过二十个精彩的虎皮楠生物碱全合成工作（Chem. Rev. 2017, 117, 4104; Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 952; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4227; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 947; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5754; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7390; Org. Lett. 2019, 21, 3741; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 8431; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 11713）。由于虎皮楠生物碱骨架的高度多样性，目前仍有不少虎皮楠生物碱家族尚待合成研究与探索。例如，关于Bukittinggine这一类型虎皮楠生物碱的全合成，目前仅有Heathcock教授在1992年利用仿生合成策略完成了Bukittinggine的外消旋合成。日前，徐晶课题组成功地首次完成了Bukittinggine类型虎皮楠生物碱Caldaphnidine O的不对称合成工作。本文基于该课题组对虎皮楠生物碱Dapholdhamine B的首次不对称全合成（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11713）中发现的一个有趣的副反应，设计了一个以自由基串联反应为关键策略的合成路线，最终完成了复杂虎皮楠生物碱(−)-Caldaphnidine O的首次不对称全合成工作。 

图一：1,5-氢迁移及氮上对甲苯磺酰基的脱除  

如图一所示，徐晶课题组当初在虎皮楠生物碱Dapholdhamine B的合成中，意外发现黄原酸酯1在三丁基锡氢/偶氮二异丁腈条件下进行Barton-McCombie反应时没有检测到预期目标产物3。而是发现氮上的对甲苯磺酰基被脱除了，推测反应可能生成了化合物4。为了进一步验证猜测，采用三乙酰氧基硼氢化钠与反应粗产物反应生成了仲胺5。结合Curran小组的工作（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16610），课题组研究人员推测反应经历了Barton-McCombie 脱氧/1,5-氢迁移/alpha磺酰胺自由基的beta消除，从而形成亚胺4。因此，基于这个有趣的发现，研究人员设计了一个基于自由基串联策略的全合成路线。  

如图二所示，已知起始原料在KHMDS/PhNTf₂发生串联氮杂Michael加成/氧三氟甲磺酰化反应，接着在一锅中完成alpha羟基化反应。烯基磺酸酯在钯催化下还原生成烯烃，alpha-羟基酮经有机铈试剂加成、邻二醇裂解、醛的选择性还原等三步反应得到伯醇。伯醇经羟基的碘代、分子内烷基化形成七元环、末端烯烃的选择性硼氢化\碘代等三步反应得到相应的烷基碘代物，随后再经二价钐/三价铁促进的Kagan−Molander偶联反应、羟基消除等两步反应得到分子东北角的环戊烯结构。磺酰胺在钠-萘作用下发生氮上磺酰基及氧上苄基的脱除，接着再发生氮上的炔丙基化反应生成自由基串联反应前体。该烯炔化合物在nBu₃SnH/AIBN条件下发生预期的自由基串联反应（C₁₈-C₂自由基环化/ C₃-C₇间的1,5-氢迁移/C₇-C₁₀自由基环化），一步关键反应即形成了2根碳碳键及4个手性中心，极为高效地得到了六环化合物。再经Swern氧化、HWE反应延碳、烯烃的氢化等三步反应，最终成功完成虎皮楠生物碱Caldaphnidine O的首次且是对映选择性全合成。  

图二：基于自由基串联策略的虎皮楠生物碱 Caldaphnidine O的对映选择性首次全合成  

该合成通过快速的骨架构建和高选择性的化学反应（Nature Rev. Chem.2019, 3, 85），较好地保证了合成路线的效率。该研究的实验部分由徐晶课题组的郭联东、胡晶平、张焱、涂文通、张越、蒲凡等人通力协作完成。该研究工作得到了国家自然科学面上基金、深圳市发改委、深圳市科创委以及深圳格拉布斯研究院的科研资金支持。  

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