如何获得碳氢键活化的奥运金牌

有机化学的本质在于各种含碳化学键（包括碳氢键、碳碳键、碳氧键、碳氮键以及其它碳杂键）的断裂和生成，而有机合成化学则是把这些化学键的断裂和生成合理的 组合起来用于构建某些特定的结构，进而用于天然产物和各种有机分子合成。目前有机化学的一个显著的发展趋势是，设计新型方法学，从简单的原料出发，在温和 的条件下简捷、高收率、高选择性的得到目标结构，设计新的断键成键方式如碳氢键的活化、碳碳键的活化便是其中一种重要的途径。碳氢键活化（C-H activation）曾被称为有机化学中的“圣杯”，众多课题组在这个方向上的竞争就好像运动员们在奥运会上争夺金牌一样激烈。

碳氢键活化有两大难点：反应的活性和选择性，这也是制约其发展的重要因素。为了解决这些难题尤其是选择性的问题，当前主要是通过分子内反应或者引入导向基来实现。那么，不用导向基，能否实现分子间的选择性碳氢键活化呢？答案当然是肯定的，近期，来自埃默里大学化学系的Huw M. L. Davies教授就在《Nature》上报道了他们在碳氢键活化方面的最新突破（下图c），使用自己发展的双铑金属卡宾催化剂，不用导向基，实现了高产率、高位点选择性、高立体选择性的碳氢键官能团化。（Site-selective and stereoselective functionalization of unactivated C-H bonds. Nature, DOI: 10.1038/nature17651）

通过donor/acceptor双铑金属卡宾催化剂可以实现分子间位点选择性的碳氢键活化，但其电性的影响和位阻的影响趋势是矛盾的，这也影响了位点选择 性。之前，Davies小组也发展了通过donor/acceptor双铑金属卡宾催化剂实现了烯丙位和苄位的碳氢键活化，通过催化剂本身的性质调控了位 点选择性，如采用Rh₂(S-DOSP)₄可以实现2级、3级碳氢键的活化，采用更大位阻的三芳基环丙烷羧酸铑Rh₂(R-p-PhTPCP)₄则可以选择活化1级碳氢键。而本次，则是在Rh₂(R-p-PhTPCP)₄催化剂基础上继续改造，在其中α-位芳基的3,5-位引入对叔丁基苯基取代基，得到位阻更大的Rh₂[R-3,5-di(p-t-BuC₆H₄)TPCP]₄催化剂（上图化合物15），便可以实现正烷烃或者端基取代的正烷烃在C2位的高产率、高位点选择性、高立体选择性的碳氢键官能团化。

Kuangbiao Liao（本文第一作者，左）和Huw Davies。图片来源：Emory University

在底物扩展中研究人员发现，当另一反应物卡宾羧酸酯中的酯基带有吸电子基如三氟乙基时，选择性和产率要明显高于甲酯的底物（下图20和21）。而卡宾羧酸酯中的芳香基带大位阻取代基如叔丁基时，选择性提高（下图23和24）。而在烷烃底物中，可以在端基带有卤素、硅基、酯基等取代基，表现出了良好的官能团容忍性（下图26-34）。 反应操作也非常简便，当是正戊烷底物时，直接用正戊烷作溶剂，当取代的正烷烃时，用二氯甲烷作溶剂，催化剂的用量也仅仅只有1 mol%，十几个底物都取得了高产率和较好选择性（高位点选择性，全部在C2位，中等dr值，4:1到9:1，高ee值，91%到大于99%）。

这么高的选择性是怎么产生的呢，研究人员通过计算的方法和培养单晶对Rh₂[R-3,5-di(p-t-BuC₆H₄)TPCP]₄催化剂的结构（见下图）进行了进一步的解析，发现催化剂具有D2对称性，使得双铑催化剂的两个面是一样的，当卡宾接近铑中心的时候只能有一种方向。而大位阻的催化剂在和烷烃底物作用时，由于亚甲基两边位阻的不同，从而产生了一定的非对映选择性。

尽管这篇文章中的底物还比较有限，dr选择性还有待提高，但这仍然是碳氢键活化领域的重大突破。Davies使用自己发展了近二十年的双铑金属卡宾催化剂与 芳基重氮乙酸酯作用，通过卡宾插入的过程首次实现了不用导向基、高产率、高位点选择性、高立体选择性的正烷烃C2位碳氢键官能团化，这对未来碳氢键活化解 决选择性问题具有重要意义。Davies相信，该方法可以扩展到正烷烃的任何一个碳氢键的选择性活化，他们还将利用这种方法合成一系列天然产物，或者将聚 乙烯转化为更有用的聚合物。

碳氢键活化领域专家，维尔瓦大学的Pedro J. Pérez教授评论说，“这项成果中链状烷烃的转化具有高度的位点选择性和优秀的对映选择性，让人极为惊叹。”这一成果表明，Davies团队在铑催化的碳氢键活化领域可以走的更远，Pérez甚至用奥林匹克精神——“更快、更高、更强”——来赞美这一成果。

1. https://www.nature.com/nature/journal/v533/n7602/full/nature17651.html

2. https://cen.acs.org/articles/94/i20/Custom-dirhodium-catalysts-zero-select.html