辉瑞科学家对于连续流工艺开发的总结

背景介绍

辉瑞 (Pfizer) 科学家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上发表了一篇综述（DOI：10.1021 / jm2006029 ），系统地阐述了该如何进行连续流工艺的研究，并且列出了很多的案例。这对于初入连续流的工艺研究人员具有很好的启示。

任何新技术的实施都在开始的时候都会遇到很多障碍，连续流技术也是一样。首先，作者认为在设计反应的时候需要改变思维方式，需要注意到以前没有注意到的事项，例如反应速度，固体的产生。而且连续流技术对研究人员有更高的要求，要了解一些工程类知识，对反应的动力学和机理要有更加深刻的认识，还需要与化工技术人员密切合作，这样才能有效利用连续流这个新的工具。

根据龙沙的一份报告，大约60%的反应能受益于连续流工艺。但是要得到好的结果，需要做很多的改变才能真切的获得益处。例如，大约40%的反应有固体，有固体并不意味着就不能进行连续流实验，这就需要实验人员做很多的改变，包括反应试剂、反应温度及加料方式等等。

很多反应在传统的处理过程中存在很大的安全隐患或者小试工艺难于放大生产。化学家在设计这些路线时，往往需要极力避免这些不利因素，导致合成路线较长，或者使用很贵的替换试剂。而连续流为化学家提供了另外一种思路，可以避免这些不利因素，有效降低成本。

另外，作者也特意提到了过程强化概念。所谓过程强化，就是通过提升温度、增加反应物浓度和压力等来提升反应速度、降低反应时间，最终达到提高反应收率和选择性等目的。这些技术通常只用于大化工，而使用微通道反应器之后，这项技术也能给传统的精细化工和制药行业带来很多变化。微反应就是一项利用过程强化，提升反应速度以达到降低反应持液量，同时增加反应选择性和收率的一项新技术。

案例展示

作者在该文章里面，列举了很多反应都能在连续流里面有很好的应用，下面来一一展示。

1.硝化案例：

图1：氨基类化合物硝化

图2：氨基咪唑的硝化

这些硝化都是危险反应，该文献报导的这些案例不仅能很好地解决安全问题，而且对于选择性也有提升。

如图2的甲基咪唑的硝化，主反应和副反应是一对竞争反应，温度对反应非常敏感。当超温时，会产生杂质9。相比于釜式反应，微通道具有更好的换热效率，使用微通道反应器严格控制反应温度，化合物9大幅度减少。

2. 氟化案例：

氟原子在现代药物中有很好的应用，氟代也是一个重要的课题，该类反应都是快反应，特别适合微通道反应器，以下是一些案例：

图3：酮类化合物的直接氟代

图4：使用DAST时间进行二氟代

直接氟代可以使用DAST和selectfluor试剂，相对于F2，这些试剂安全多了，但也存在安全隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

3.有机金属试剂参与的反应：

金属有机化合物在药物合成当中是一种非常常用的试剂，这类试剂易燃易爆。这类反应在动力学属于快反应，反应往往非常剧烈，通常需要在低温下缓慢滴加，防止反应过于剧烈导致失控。

作者对这类反应列举的例子也非常多，具体如下图所示：

图5：正丁基锂参与的取代反应

图6：正丁基锂参与的多步取代和加成反应

图7：LiHMDS参与的多步取代和加成反应

图8：苯基格氏试剂参与的加成反应

图9：烷基试剂参与的多步反应

图10：有机锌试剂参与的反应

另外，此类反应往往在工艺放大时有明显的放大效应。而微通道反应器对于这类反应非常合适，完美解决了能耗问题，放大问题和选择性问题。

4.有气体产生的反应：

经常有人问，反应过程产生气体如何处理？作者对这类问题也有解答，微通道完全可以解决有气体产生的反应，而且效果不错。

作者列举了很多例子，例如Curtius rearrangement，该反应产生大量的氮气。

图11：使用DPPA的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

图12：使用叠氮化钠的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

又如Sandmeyer反应，先进行重氮化，再进行氯代或者溴代或者碘代，该反应在医药和农药中都有广泛的应用。

图13：重氮化之后的碘代反应（类似于Sandmeyer反应）

图14：氨基变成磺酰氯的反应在微通道反应器中的应用

5.有危险中间体参与的反应：

对于传统思维，在合成路线选择的时候，危险的中间体或者产物在反应温度下不稳定的情况往往都是极力避免的。而使用微通道反应器之后，我们就不需要有这样的禁忌。

微通道反应器持液量少，与传统反应釜相比，具有本质安全等特性。一些熟知的危险中间体，比如重氮甲烷，重氮化合物，叠氮化合物都可以直接在微通道反应器上使用。

图15：重氮化合物扩环反应在微通道反应器中的应用

图16：重氮化合物环合反应在微通道反应器中的应用

图17：叠氮化合物高温环合反应在微通道反应器上的应用

总结：

微通道反应器在很多化学反应中都有很好的应用，而且在很多反应中都有明显的优势，包括但不限于，硝化反应，卤代反应，低温强碱反应，重氮反应，叠氮反应。研究人员唯一要变的是，拥抱这个新技术，转变思维，做出更经济，更加绿色的化学工艺。

参考文献：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021 / jm2006029