复杂活性甾醇Bufospirostenin A的首次全合成

近日，南方科技大学李闯创（点击查看介绍）团队联合暨南大学叶文才（点击查看介绍）团队等，利用新颖的烷氧基联烯—炔参与的Pauson-Khand反应作为关键反应，实现了复杂活性甾醇Bufospirostenin A的首次不对称全合成，相关成果发表在JACS 上。

图1. 甾体类天然产物Bufospirostenin A的首次全合成。

甾体类天然产物是自然界一类重要的化合物，广泛存在于动、植物体内，对生物体的生命活动起着非常重要的调控作用，甾体化合物的应用涉及保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，例如众所周知的胆固醇、孕甾酮、雌二醇等。一直以来，甾体天然产物分子是有机合成与药物研发的热点目标，先后被国内外许多著名合成化学家广泛报道。

复杂甾体化合物Bufospirostenin A，由暨南大学叶文才团队从中华大蟾蜍（一种重要的中药资源）的毒液中分离提取得到，初步的生物活性研究表明，该分子对钠钾离子泵ATP酶（Na/K ATPase）具有良好的抑制活性，但该天然产物分子来源非常匮乏，分离量只有1.9毫克，因此极大限制了更多的生理活性研究。Bufospirostenin A的结构通过了单晶衍射的确证，结构非常独特：是迄今为止从动物中分离得到的唯一具有螺环结构的甾醇。此外，该分子具有复杂的[5-7-6-5-5-6]-六环骨架，包含1个独特的螺环缩酮结构，具有11个手性中心（其中10个为连续的）。因此，Bufospirostenin A的合成挑战性非常大。值得一提的是，不仅Bufospirostenin A分子含有[5-7-6-5]四环骨架，其他天然产物分子中（如天然产物2-5，图1）也含有该骨架。迄今为止，该类骨架的合成研究几乎没有，更加谈不上相关天然产物全合成的报道。

图2. 螺环甾醇Bufospirostenin A的结构特点以及具有[5-7-6-5]核心骨架的代表性天然产物。

复杂甾醇Bufospirostenin A的不对称全合成

作者从廉价易得的手性原料10出发，通过简单的几步转化，快速得到分子内Pauson-Khand反应的前体9，具有烷氧基联烯-炔结构单元。接着，化合物9在[RhCl(CO)2]2为催化剂的作用下，发生分子内Pauson-Khand反应，以高产率生成目标分子[5-7-6-5]的核心骨架8，其绝对构型通过单晶衍射的确证。需要指出的是，富电子烷氧基联烯结构很不稳定，而且分子中含有不利于反应的裸露羟基，同时关环中存在不利的热力学熵变，这些不利的因素使得该Pauson-Khand反应的发生具有很大的挑战性，这也是烷氧基联烯—炔参与的Pauson—Khand反应从来没有被应用的主要原因。随后，四环骨架8经过一系列的氧化还原反应、增碳反应、氧化态的调整等，立体选择性的构建多个手性中心，生成内脂化合物25。最后，化合物25在SOCl2/Pyr.条件下消除叔醇羟基，随后对酯羰基进行1,2加成，以及酸催化下发生立体选择性螺环化以及脱除保护基，顺利完成了天然产物Bufospirostenin A的不对称全合成，其绝对构型也通过了单晶衍射的证实，天然产物分离时原始相反的旋光数据也因此被修正。

在得到大于50毫克的Bufospirostenin A后，作者进一步研究其生物活性。数据表明，该分子在转基因斑马鱼体内的炎症部位，能显著的降低中性粒细胞数（2.5–10 µM），表明该分子具有良好的抗炎活性。

图3. 四环中间体19的不对称合成。

图4. 复杂甾醇Bufospirostenin A的不对称全合成。

综上所述，李闯创团队与叶文才团队等合作（分离、合成、活性），完成了复杂活性甾醇Bufospirostenin A的首次不对称全合成。该合成从已知化合物出发，只需要20步，关键步骤为：独特的富电子联烯-炔参与的Pauson–Khand反应，这也是该反应首次被应用于天然产物全合成中。其合成亮点还包括立体选择性的构建了11个手性中心，包括10个连续的手性中心。这显示了作者具有丰富的合成经验，可以熟练巧妙的应用各种经典反应。相信，该合成策略还可以拓展到其他具有[5-7-6-5]核心骨架的天然产物的不对称合成中。

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