N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）

chem 有机方法 2021-05-27 15.1W+ 0

N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）第1张

MAF作为N-甲基化试剂新成员，化学选择性好，应用范围广，操作简单，毒性小。

常用酰胺甲基化的试剂和特点

N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）第2张

文中总结了一些甲基化试剂和它们的短板：

不稳定、有毒、易挥发（硫酸二甲酯，碘甲烷等）；
需要金属催化剂，操作危险（甲醇和peroxides操作危险）；
需要强酸和大过量的还原剂（甲醛的还原胺化）；
含磷废水，利用率低（磷酸三甲酯）。

TMAF作为甲基化试剂的条件优化

科研人员以N-乙酰苯胺1为底物，以标准条件为基础，优化了其他参数。

标准条件：甲苯为溶剂，2.5eq. TMAF，100℃，收率95%（entry 1）。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditions^a

N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）第3张

entry	change from the standard conditions	yield (%)^b
1	none	95 (92)^c
2	80 °C instead of 100 °C	93^d
3	rt instead of 100 °C	0^d
4	NMP instead of toluene	95
5	DMF instead of toluene	70
6	CH₃CN instead of toluene	57
7	Me₄NCl instead of Me₄NF	0^d
8	Me₄NBr instead of Me₄NF	0^d
9	Me₄NCl and KF instead of Me₄NF	0^d

^{^a}Reactions were performed on a 0.2 mmol scale.

^{^b}Yields were determined by GC analysis using dodecane as the internal standard.

^{^c}Isolated yield is shown in parentheses.

^{^d}24 h.

研究人员在优化其它参数时发现：

温度低，反应不利（entry 2和3）。
NMP代替甲苯，收率相近（entry 4）DMF或乙腈做溶剂，收率更低（entry 5和6）。
四甲基氯化铵和四甲基溴化铵代替TMAF，不反应（entry 7和8）。

四甲基氯（溴）化铵不反应，说明F起关键作用，用FK催化原位产生四甲基氟化铵的策略不反应（entry 9），进一步说明F起关键作用。

文中从能量以及F可以作为碱的角度，阐述了F起的关键作用，小编认为可能和F电负性最强有关，容易夺取酰胺上的氢。

应用范围之选择性

酰胺N和非酰胺N共存，优先酰胺N-甲基化；

非酰胺的N和醇酚O共存，优先醇酚；

吲哚环N和伯胺N共存，优先吲哚环的N。

N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）第4张

应用范围之不同底物

酰胺的N-甲基化

N-甲基化试剂-四甲基氟化铵（TMAF）第5张

小结

四甲基氟化铵（TMAF）作为甲基化试剂，应用范围广、选择性好、毒性小，操作简单，反应条件不是特别剧烈，是药物合成工艺中一个不错的选择。

事物都存在两面性，虽然TMAF作为甲基化试剂优势明显，但是也有不少潜在问题，比如：当量大、价格贵、以及F和搪瓷釜的相容问题。需要研究人员在药物合成工艺中权衡，有利取舍。

参考文献

Org. Lett. 2020, 22, 331−334

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