N-甲基化试剂-四甲基氟化铵(TMAF)

chem 有机方法 15.0W+ 0

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MAF作为N-甲基化试剂新成员,化学选择性好,应用范围广,操作简单,毒性小。

常用酰胺甲基化的试剂和特点

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文中总结了一些甲基化试剂和它们的短板:

  • 不稳定、有毒、易挥发(硫酸二甲酯,碘甲烷等);

  • 需要金属催化剂,操作危险(甲醇和peroxides操作危险);

  • 需要强酸和大过量的还原剂(甲醛的还原胺化);

  • 含磷废水,利用率低(磷酸三甲酯)。

TMAF作为甲基化试剂的条件优化


科研人员以N-乙酰苯胺1为底物,以标准条件为基础,优化了其他参数。


标准条件:甲苯为溶剂,2.5eq. TMAF,100,收率95%(entry 1)。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditionsa

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entrychange from the standard conditionsyield (%)b
1none95 (92)c
280 °C instead of 100 °C93d
3rt instead of 100 °C0d
4NMP instead of toluene95
5DMF instead of toluene70
6CH3CN instead of toluene57
7Me4NCl instead of Me4NF0d
8Me4NBr instead of Me4NF0d
9Me4NCl and KF instead of Me4NF0d
aReactions were performed on a 0.2 mmol scale.
bYields were determined by GC analysis using dodecane as the internal standard.
cIsolated yield is shown in parentheses.
d24 h.


研究人员在优化其它参数时发现:

  • 温度低,反应不利(entry 2和3)。

  • NMP代替甲苯,收率相近(entry 4)DMF或乙腈做溶剂,收率更低(entry 5和6)。

  • 四甲基氯化铵和四甲基溴化铵代替TMAF,不反应(entry 7和8)。

四甲基氯(溴)化铵不反应,说明F起关键作用,用FK催化原位产生四甲基氟化铵的策略不反应(entry 9),进一步说明F起关键作用。


文中从能量以及F可以作为碱的角度,阐述了F起的关键作用,小编认为可能和F电负性最强有关,容易夺取酰胺上的氢。


应用范围之选择性


酰胺N和非酰胺N共存,优先酰胺N-甲基化;


非酰胺的N和醇酚O共存,优先醇酚;

吲哚环N和伯胺N共存,优先吲哚环的N。

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应用范围之不同底物

酰胺的N-甲基化

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小结

四甲基氟化铵(TMAF)作为甲基化试剂,应用范围广、选择性好、毒性小,操作简单,反应条件不是特别剧烈,是药物合成工艺中一个不错的选择。

事物都存在两面性,虽然TMAF作为甲基化试剂优势明显,但是也有不少潜在问题,比如:当量大、价格贵、以及F和搪瓷釜的相容问题。需要研究人员在药物合成工艺中权衡,有利取舍。


参考文献

Org. Lett. 2020, 22, 331−334


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