QM魔法小课堂3—利用静电势能图预测分子酸性强度

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在有机合成中,我们经常需要知道化合物的相对酸性强度。例如,在进行很多拔氢反应前,我们需要首先知道该化合物的pKa值,再来选取合适强度的碱。对于这类情况,我们会查询常用官能团的pKa表,推测底物的pKa值。

分子酸性强度预测


但对于更复杂的情况,比如图一化合物中存在两个类似的酸性位点,哪个位点的酸性更强,会被优先拔氢呢?H-1还是H-2
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图一. 不同酸性位点烷基化的区域选择性
本次QM小课堂我们给大家介绍一种方法:利用静电势能图(Electrostatic Potential Map),来评估分子内不同基团的酸性强度。 
在此之前,先简单介绍一下什么是静电势能。

静电势能


静电势能,是指分子与一个正的点电荷之间相互作用的能量。由于分子本身存在着一定的电荷分布,比如说有孤对电子的地方带负电荷,而有酸性的氢原子的地方带正电荷,所以,当一个正的点电荷,移动到分子内带正电荷的区域时(亦即缺电子区域),就会产生巨大的排斥,得到正的静电势能;移动到分子上带负电荷的区域时(亦即多电子区域),则会产生强烈的吸引,得到负的静电势能。这其中的理论基础,就是大家所熟悉的同性相斥、异性相吸的库仑定律。
若一个氢原子附近的静电势能越高,说明该区域更缺电子,这个氢原子更易解离。这是我们通过QM 计算分子的静电势能,进而预测相对酸性强度的理论依据。
以下面几种酸为例,计算它们的静电势能,其中静电势能最大值(ESP Max)即反映了分子中羧基氢原子的解离能力,将这些计算值与实验测得的pKa相对比(图二),可以发现静电势能最大值越高,则pKa越低,意味着该羧基氢原子解离能力更强,酸性更强。
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图二. 常见羧酸与静电势能最大值的线性关系图

搞清楚官能团酸性和静电势能之间的关系后,再回到前面提出的烷基化问题。由于此时一个分子内含有两个酸性基团,我们就需要进一步比较两个基团的静电势能值。

通过计算得到底物分子的静电势能图后(图三),可以看到H-1处的静电势能(228 kJ/mol)明显大于H-2处的静电势能(198 kJ/mol),说明H-1的氢原子酸性相对更强,更容易被拔氢产生氮负离子,进而发生烷基化反应。而实验结果的确是以高产率得到了H-1烷基化的产物,验证了QM的计算结果。
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图三. 底物分子的静电势能图
注:静电势能图是将分子各个位点的静电势能映射到分子形状表面
今天的内容是不是很简洁易懂?
总结一下,通过QM计算我们可以得到分子的静电势能图,从而预测出分子内各基团的相对酸性强度,这对于选择合适强度的碱拔氢,或是进行基团保护,以及预测后续反应的区域选择性都有很大的帮助。 
必须要说明的是,静电势能图仅适用于预测分子的相对酸性强度。要准确预测分子在亲电或亲核反应中的反应活性,我们还是应该计算分子轨道,观察HOMOLUMO的分布、能级等。 
具体可以参考我们QM小课堂系列:
第一章《亲核反应中LUMO计算的应用》
第二章《亲电反应中HOMO计算的应用》

小试牛刀


本期我们也留了一个案例供大家思考:
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这个杂环分子的H-6或H-7都有可能被丁基锂拔氢。根据图中所示的静电势能值,我们就能判断哪个位点会被拔氢生成频哪醇硼酯了!

温馨小提示:

接下来的两个章节,我们会介绍如何运用前三章所学的内容,为多取代杂环分子设计合适的合成路线。敬请期待!


参考文献:

[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[2] Spartan’18 Tutorial and User’s Guide (2019). Irvine, CA, USA:Wavefunction, Inc. p116 - p118

[3] S. Liu & L.G. Pedersen, J. Phys. Chem. A. 2009, 113, 3648


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