“氘”在药物中的“氘代”作用

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互联网上可以查到的信息,“氘代药物 ”20多年前就有人研究了,但是直到近几年才有10多个氘代药物进人临床试验,并向美国专利和商标局(PTO)提交数百个氘代药物的专利申请。听上去很不错,目前“大氘阔氟”也是十分火热,成为制药和上游原料市场的“耀眼新星”,可为什么20多年才有如今的成绩?这又和”氘“和”氘代“有什么关系呢?


氘之同位素效应

氘(Deuterium)又称重氢,是氢原子的一种稳定同位素,元素符号为D,自然含量极低,在正常氢气中的含量大约只有7000分之一,即0.015%,是可以忽略不计的。现代化工可以把氘富集起来,做成纯度很高的氘气,可以用来生产高纯度的氘代化合物。

 

当一个有机化合物中的一个或多个氢原子被氘原子取代后,这个新的化合物一般就被称为原来那个分子的“氘代化合物”。它既是原来的分子,又不是原来的分子。

 

说它是原来的分子,因为这个氘代化合物的绝大多数性质与原先的非氘代化合物是完完全全一样的。除了分子量不同之外,这两者在性质上基本没有差别的。对于制药人来说,它们的各种体内外性质,比如抑制活性、再比如溶解度等等也都是完全一样的。

 

那为什么又不是原来的分子呢?首先是它的分子量发生了变化,计算当量时会有一点点不同,但这通常也是可以忽略不计的。其次就是它在参与某些化学反应时,反应的速度与原来的非氘代化合物相比会有所降低,这就是所谓的“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”。但也只是“某些反应”,对于绝大多数化学反应来说,它们的反应速度仍旧是相同的。


“氘”在药物中的“氘代”作用  第1张



氘代药物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子替换成氘原子。氘(2H)原子和氢(1H)原子是同位素,质子数相同,但由于C-D键具有更大键能,断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量,而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步,因此用更难断裂的C-D键替换C-H键可以降低药物代谢速率。和未用氘原子修饰前的药物分子相比,氘代药物具有以下优势:1)延长药物的半衰期和/或血药浓度;2)降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露,提高患者的依从性;3)可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成,降低药物毒性;4)可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。



由于对已上市原型药物的有效性、毒性等性质的研究已经较为透彻,因此与全新药物化合物的研发相比,对已上市药物进行氘代修饰的新药研发模式的研发成本和失败风险更低。自2000年以来,氘代策略便被广泛应用于药物的研究中,成为突破化合物专利和规避新药研发风险的方式之一。截至目前,全球已有十余个氘代药物进入临床试验阶段,数百个有关氘代药物专利申请已经获得包括美国、中国在内的国家知识产权局的授权。


“氘”在药物中的“氘代”作用  第2张



氘代药物已显示了较大的商业价值和巨大的商业前景。以氘代丁苯那嗪为例,2017年氘代丁苯那嗪上市后销售额持续增长,2019年已显著压缩丁苯那嗪的市场份额,占据了超过70%的市场份额,成为亨廷顿舞蹈症的主流用药。根据TEVA公司财报,2019年氘代丁苯那嗪销售额达到4.12亿美元。此外,百时美施贵宝公司的在研产品BMS-986165和Concert公司的在研产品CTP-656也显现出了极大的商业价值。BMS-986165有望成为中度至重度斑块型银屑病的突破性疗法;CTP-656是囊性纤维化药物ivacaftor(Vertex旗下产品)的氘代版本,ivacaftor需要严格遵循每12小时给药一次,造成了患者生活上的不便。CTP-656通过氘代修饰提高药物半衰期,降低给药频率、只需每日给药一次,弥补了ivacaftor的不足。2017年,Vertex公司以最高2.5亿美元的价格收购了CTP-656,使得Concert公司免于与Vertex的专利纠纷外还给Concert带来巨大收益。氘代药品研发有不确定性,需要有经验的团队和产业链配合能力,铸造了行业壁垒。除却专利申请的难度加大,氘代药物的发展也面临着其他许多挑战。首先是氘原子置换氢原子之后引起药物代谢改变的复杂性和不可预测性。不可预测性主要来自于:1)代谢途径改变之后不涉及碳氢(氘)键的断裂;2)代谢途径改变之后不以细胞色素P450为主;3)药代动力学的改变具有不可预测性。为了克服不可预测性和药物分子可氘代位点众多,研发人员需要合成在各种可能位点上进行氘代的药物,再通过评估每个药物的药代动力学和代谢特性进行筛选,这些都需要相关研发人员在氘代项目上有足够的经验。此外,国内目前的氘代物合成技术与国外较为落后,常用氘源(如氘水、氘气、氘代甲醇等)依然依赖进口,需要相关企业有产业上下游协同的能力,能够充分整合产业链。

氘代”药物“的可专利性

利用同位素效应改善已知上市药物的性质,或加强和延长药效,或降低和减轻毒副作用,从而获得专利权,取代和扩大原有药物的市场——药企重金研发氘代药物的动机。那么,氘代药物的可专利性容易吗?


科研界讲的“可专利性”包括“新颖性(novelty)”和“不明显性(non-obviousness)”(又叫“创造性”,inventiveness)。

 

氘代化合物的新颖性一般是没有问题的,因为根据定义这是一个新的化合物。但是创造性就很成问题了,因为氘代化合物的绝大多数性质都是可以预测的,能够深度研究的就只有上面提到的“某些反应”。

 

一个候选药物分子进入体内后有一部分会被原封不动地排出体外,其余的就会经历一系列代谢反应,然后以代谢物的形式被排出体外。在这些代谢反应中,仅有那些氘原子的共享电子直接参与而且是决速步骤的反应才会有可观测到的同位素效应。所以必须在相当仔细地研究了代谢反应的机理,尤其是反应动力学之后,才有可能做出判断。绝不是随便拿一个上市的药物分子,用一个或几个氘原子取代了其中的氢原子就可以有专利的。


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