化学经纬
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钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2)

chem有机方法22.9W+
取代苯腈是一类重要的化合物,既可作为各种合成转化的起始原料,也是各种药物活性结构的组成部分。传统的快速获取苯腈的方法,如Sandmeyer或Rosenmund−von Braun反应,需要苛刻的反应条件,如较高的反应温度,较长的时间,产率还常常不理想。因此,钯催化的芳基卤化物氰化已成为合成转换芳基腈的首选方法。NaCN和KCN等几种氰基来源,由于其固有的毒性,不管是实验室还是工业生产,一般都避免使用。另外一种氰基来源:K4Fe(CN) 6,这是一种低毒的试剂,但是使用这种试剂的氰化反应通常需要在超过100°C的温度下进行长时间的反应,因此增加了起始物质分解的风险。另一方面,氰化锌的毒性大约是氰化钠和氰化钾的1/10。因此,氰化锌是钯催化氰化反应中使用最广泛的氰化物来源。

钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第1张

大多数钯催化的氰化反应采用Pd2(dba)3为钯催化剂,然而,这种Pd(0)配合物的使用并不理想。Pd(0)配合物的稳定性有限,它们容易氧化成Pd(II)。此外,商业上可用的Pd2(dba)3已被证明含有高达40%的钯纳米颗粒,这导致了反应中活性钯含量的变化。除了这些问题,二苄基丙酮(dba)配体可以与另一个配体竞争以结合钯,反应后,dba去除可能会有问题。就工艺规模的实用性而言,使用良好、空气稳定的Pd(II)预催化剂将比Pd(0)物种更受欢迎。

钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第2张

Buchwald小组发表了一种改进的方法,用2-5 mol % t-BuXPhos-Pd-G3在温和反应条件下进行芳基卤化物的氰化反应。虽然有效,但需要与昂贵的专有配体合成palladacycle预催化剂,限制了大规模进行这一反应的能力。


最近来自百时美施贵宝的Steven R. Wisniewski等人(DOI: 10.1021/acs.joc.7b01003)报道了非常稳定的XantPhos−PdCl2催化剂和DIPEA催化体系高效催化溴代芳烃的腈基化反应,在这里DIPEA是一个还原剂,原位将二价钯还原为零价钯进入催化循环。

钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第3张

entrybase (mol %)equiv of Zn(CN)2SMbproductb
1CsOAc (4%)0.6097.302.7
2KOAc (4%)0.6066.433.6
3K2CO3 (4%)0.6069.230.8
4NEt3 (4%)0.6000.399.7
5DIPEA (4%)0.6000.199.9
6NEt3 (2%)0.5500.599.5
7DIPEA (2%)0.5500.399.7
8DIPEA (2%)0.6000.699.4
9NEt3 (1%)0.6012.487.6
10DIPEA (1%)0.6089.710.3
11dioxane as solvent0.5561.338.7
12toluene as solvent0.5588.012.0
13MeTHF as solvent0.5566.333.7
14(PPh3)2PdCl20.551000.00
15DPEPhos–PdCl20.5583.716.3
16DPPF–PdCl20.5582.617.4


钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第4张

在找到合适的碱:DIPEA后,作者又对底物进行了扩展,在加入2 mol%的DIPEA 后,各种底物都大部分都能够较好的反应,反应时间在6-16小时,大部分底物的产率都达到了80%以上,该条件不仅在简单的芳环上有效,在复杂的杂芳环上也是有效的。


钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第5张

钯催化上氰基最新催化剂(XantPhos−PdCl2) 第6张


General Procedure for the Cyanation:

To a 20 mL scintillation vial with a stir bar were added XantPhos−PdCl2(53 mg, 0.07 mmol, 0.01 equiv), (hetero)aryl bromide (7 mmol), and zinc cyanide (461 mg, 3.85 mmol, 0.55 equiv). The vial was capped with a pressure relief septa and evacuated and purged with N2 five times. Degassed N,N- dimethylacetamide (7 mL) (degassed by sparging N2) was added along with degassed N,N-diisopropylethylamine (24 μL, 0.138 mmol, 0.02 equiv), all under N2. The reaction mixture was heated to 85 °C until complete conversion was observed, as judged by HPLC. The reaction mixture was cooled to rt, and 20 mL of a 10:2:88 (NaCl, K2CO3, H2O, wt%) solution was added followed by EtOAc (20 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The combined organics were washed with H2O (20 mL) and dried (Na2SO4). After concentrating in vacuo, the crude product was purified by flash column chromatography to yield the desired product。

J. Org. Chem.2017, 82, 13, 7040–7044


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