吃药时可以喝橘子汁吗?

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柑橘类水果(如橘子、酸橙、柠檬和柚子)热量低,维生素C、钾和纤维的含量高。吃柑橘可以减肥并改善脂质水平。

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然而,吃药时喝西柚汁可能会造成可怕的后果。例如,服用辛伐他汀可以降低胆固醇,但如果同时服用西柚汁,吸收的辛伐他汀的量可能是喝水时的三倍多。1也就是说,一片辛伐他汀加上一杯西柚汁,就相当于三片辛伐他汀加上一杯水!这就是所谓的“西柚–药物相互作用”,也被称为“西柚效应”。这可是个坏消息,因为过多的他汀类药物会导致横纹肌溶解,即肌肉损伤。

让我们来看看西柚与药物相互作用背后的科学原理。
01
药物代谢

药物可以治疗疾病、拯救生命,但你肯定不希望药物永远留在体内。药物代谢可分为两个阶段:第一阶段主要发生在肠道和肝脏,它会将药物氧化成极性较强的代谢产物;第二阶段加入极性基团(如葡萄糖醛酸和硫酸),行成极性很高的水溶性共轭药物排出体外。

 
西柚和药物的相互作用主要发生在小肠内的第一阶段代谢过程中,因为药物和西柚中的一种关键成分都会使用肠道中的一种重要的酶:细胞色素蛋白450,也被称为CYP450。
 
CYP450蛋白质的命名是因为它和一氧化碳结合体(P450–CO复合物)的光谱的最高吸收在450 nm。这种含铁蛋白是由两位日本科学家于1962年从兔子的肝微粒体中发现的。2CYP450主要负责许多内源性化合物和外源性化合物的氧化,特别是羟化。


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CYP3A4酶是大的含铁蛋白CYP450家族中最大的(约30%)一个成员。它有助于约50%的药物失活和排除。例如,对于抗高血压的二氢吡啶钙通道阻滞剂非洛地平(1),CYP3A4导致的第一阶段代谢是其口服生物利用度较低,平均仅15%的原因。CYP3A4将非洛地平(1)的二氢吡啶氧化为不活跃的吡啶代谢物脱氢非洛地平(2),后者易被酯酶水解为相应的M3代谢物, 羧酸33 

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02
西柚效应


加拿大的Western Ontario大学小有名气。1920年,伟大的弗雷德里克·班廷在那里教学时想出了从狗的胰腺中分离胰岛素的想法。1989年,Western Ontario大学的大卫·贝利博士首次发现了西柚与药物的相互作用。贝利研究酒精对钙通道阻滞剂非洛地平(1)治疗高血压的影响的时候,他本来只是想用橙汁来掩盖酒精的味道,但他却观察到非洛地平(1)的生物利用度增加了三倍! 
 
从那时起,我们对西柚与药物的相互作用有了更深入的了解。我们现在意识到佛手柑素(4),一种呋喃香豆素的主要成分(也是西柚的一种生物活性成分),是导致这一相互作用的罪魁祸首。

佛手柑素(4)通过可以三个主要功能来干扰某些药物的代谢:

 抑制CYP3A4;


 抑制P-糖蛋白(P-gp)


 抑制有机阴离子转运多肽(OATPs)

而具有讽刺意味的是,P-gp和OATPs对药物的吸收的作用相反。 
 
2.1 抑制肠道CYP3A4

佛手柑素(4)和许多呋喃香豆素衍生物具有较高的系统前(肠道)代谢。它们是快速、有效、基于机制的肠道CYP3A4抑制剂。佛手柑素(4)则通过蛋白修饰来抑制CYP3A4。


同时,佛手柑素(4)本身被CYP3A4氧化为环氧佛手柑素(5),水解为6ʹ,7ʹ-二羟基佛手柑素(6)。佛手柑素(4)和呋喃香豆素也会抑制人肝微粒体中CYP1A2,2A6,2C9,2C19,2D6和2E1的活性。 


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当一种药物与西柚汁一起服用时,其生物利用度往往会提高。例如,西柚汁可以使硝苯地平(7)的含量增加到134%。具有较高系统前(肠内)代谢的药物可能表现出比较高的剂量/高血浆水平。因此,它们不应该与西柚汁一起服用。

这些药物包括钙通道阻滞剂,如非洛地平(1)和硝苯地平(7);多种激酶抑制剂,免疫抑制剂环孢素A(8);HIV蛋白酶抑制剂,如茚地那韦(9);西地那非,一些他汀类药物如辛伐他汀,洛伐他汀和阿托伐他汀;抗组胺药,如特非那定(10)等。4
 
令人困惑的是,伦敦的一个研究小组在2016年发表了一篇关于辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的论文,得出了以下结论:“与预防心脏病的更大效果相比,由于有效他汀剂量的增加,饮用西柚汁增加横纹肌溶解风险微乎其微。西柚汁不应成为服用他汀类药物的禁忌症。”5
 
虽然摄入西柚汁可以使曲线下面积(AUC)增加几倍,但显然并没有人因此死亡。6
 
所以,他汀类药物和西柚汁的疗效还有待观察。再说一遍,去问你的医生。

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2.2 抑制P-糖蛋白
P-gp是多药耐药性转运蛋白中研究最广泛的蛋白之一。它将药物从肠上皮细胞运送回肠腔,阻止药物吸收。有趣的是,P-gp和CYP3A4位于相同的组织中,具有重叠的底物特异性,并且能被类似的化合物抑制。
 
西柚汁中的佛手柑素(4)和许多呋喃香豆素衍生物也是P-gp底物/抑制剂。它们阻止P-gp外排泵将药物输送到细胞膜外,进一步提高其生物利用度。这使得口服药物更大程度的被吸收进入体循环中。7,8


2.3 抑制OATPs
2002年,当大卫·贝利(1989年第一次发现药物西柚效应的加拿大人)研究西柚汁对抗组胺药非索非那定(11)的影响时,结果却让他大吃一惊。
 
非索非那定(11)不是CYP3A4底物。事实上,它最初是作为特非那定的代谢物被发现的(10)。由于非索非那定(11)是一种P-gp底物,它与西柚汁一起使用时被期望具有更高的生物利用度。

令人惊讶的是,产生了相反的结果:它能将非索非那定(11)的摄入量减少50%到90%!结果是因为西柚汁中的柚皮苷(12)降低了药物的吸收。柚皮苷(12)是另一类转运蛋白,是OATPs的有效和选择性抑制剂,特别是OATP1A2和OATP2B1。9

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OATPs构成了一个转运蛋白家族,通过穿梭于肠上皮细胞和进入血液循环来增强药物的肠道吸收。P-gp外排泵积极地将药物如非索非那定(11)运送出细胞膜,而OATPs则相反,它们通过使药物穿梭于肠上皮细胞并进入血液循环来增强药物在肠道内的吸收。柚皮苷(12)阻断OATPs,导致较少的非索非那定(11)被吸收。
 
你看,西柚效应相当复杂,对药物的生物利用度有着相互矛盾的影响。因此吃药时最好不要喝西柚汁,因为外行人是不太能搞定的。

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03
你应该怎么做

很简单,吃药时不要喝西柚汁;或去问你的医生。

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参考文献

1. Lilja, J. J.; Kivistö, K. T.; Neuvonen, P. J. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 68, 384–390. 
2. (a) Omura, T.; Sato, R.A new cytochrome in liver microsomes. J. Biol. Chem. 1962, 237, 1375–1376. (b) Werck-Reichhart, D.; Feyereisen, R. Cytochromes P450: a success story. Genome Biol. 2000, 1, REVIEWS3003.
3. Bailey, D. G.; Malcolm, J.; Arnold, O.; Spence, J. D. Grapefruit juice-drug interactions. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998, 46, 101–110. 
4. Lee, J. W.; Morris, J. K.; Wald, N. J. Grapefruit Juice and Statins. Am. J. Med. 2016, 129, 26–29.
5. Bailey, D. G.; Dresser, G.; Arnold, J. M. O. Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? Can. Med. Assoc. J. 2013, 185, 309–316. 
6. Guengerich, F. P. A history of the roles of cytochrome P450 enzymes in the toxicity of drugs. Toxicol Res. 2021, 37, 1–23.
7. Wang, E. J.; Casciano, C. N.; Clement, R. P.; Johnson, W. W. Inhibition of P-glycoprotein transport function by grapefruit juice psoralen. Pharm Res. 2001, 18, 432–438.
8. Kirby, B. J.; Unadkat, J. D. Grapefruit Juice, a Glass Full of Drug Interactions. Clin. Pharmacol. Ther. 2007, 81, 631–633.  
9. Dresser, G. K.; Bailey, D. G.; Leake, B. F.; et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin. Pharmacol. Ther. 2002, 71, 11–20. 

标签: 药物发现

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