亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用

chem 50561 0

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第1张

分子的理化性质在帮助我们理解现实世界中化合物的行为起着重要的作用。理化性质如logP, logD,溶解度和pKa可以帮助我们评估和预测该化合物可能的行为。化合物的亲脂性由描述符logP(也称为Kow或Pow)和logD表示。亲脂性在药物发现中,可用于帮助预测活性化合物的体内渗透性; 在农药研究中,可预测杀虫剂、除草剂和化肥对各种作物的影响; 在制定废弃化学品的环境影响报告中,可帮助了解生物积累、与野生动物接触以及对人类健康的影响; 了解食品工业中的风味感知以及化学研究中许多其他领域中化合物的行为。


那么,logP和logD有什么区别?我们在科研中应该如何正确认识和应用这两个描述符呢?下面我们对该问题进行讨论。

LogP的定义

分配系数(Partition coefficient)—P,定义了化合物在两种互不相容的溶剂中的分配比率,最常用的溶剂体系是正辛醇/水。

分配系数P是中性化合物的亲脂性描述符,对于可电离的化合物,是指在化合物的所有分子均以单一形式存在的 pH条件下,其在一种有机相(例如辛醇)和一种水相(例如缓冲液)中的分配系数。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第2张

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第3张

LogP=1时,表明化合物在有机相和水相中的分配比=10:1。



我们以有机小分子——甲胺举例:

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第4张

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第5张

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第6张




LogD的定义

对于可电离的化合物,在任意给定的pH值下,该化合物可以以不同的电离形式存在于每个相中。

分布系数(Distribution coefficient)—D是描述可电离化合物亲脂性的合适描述符,因为它是对所有化合物形式在辛醇/水体系中pH依赖的差异溶解度的量度。  

某一特定的pH(x)下,化合物部分以离子形式存在,部分以中性分子形式存在;此pH下的化合物在一种有机相(例如辛醇)和一种水相(例如缓冲液)中分配系数的对数即为 Log D。

因此,在提出LogD时,必须指定一个pH值。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第7张


我们以有机小分子——甲胺举例:

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第8张

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第9张



在20世纪80年代和90年代,很少有软件公司能准确预测分布系数logD。因此,使用分配系数logP进行化合物的亲脂性判断变得广泛。即使在今天,对logD的采用也并不多。为了解决亲脂性问题,许多公司部署了基于LogP的计算警报,这可能导致对可电离化合物的错误结论。



logP和LogD在药物研发中的应用

在药物研发中,化合物的亲脂性与其在体内的渗透性相关,下面,我们将讨论使用logD代替logP评价渗透性的意义。

图1显示了口服化合物在胃肠道中可能遇到的pH环境的变化,如图所示,药物经过的PH环境并不是一个恒定不变的,因此,根据不同的pH精准计算logD是非常有必要的。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第10张

图1. 人体胃肠道的pH值环境  


我们以化合物5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶(结构如图2所示)作为例子,详细说明基于logP和logD值分别进行亲脂性判断,看看这两个参数结果对我们最终的判断有何区别。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第11张

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第12张

图2. 5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶的结构式及pKa


该化合物的吡啶环和哌啶环具有不同的pKa,因此在不同的pH值下具有不同的质子化形态。从图3中可以看出,该化合物在生理pH(1-8)下几乎不存在中性形式(红色表示中性形式)。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第13张

图3. 5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-丙基)吡啶的离子形态随pH变化的图示


通过ACD/Labs软件计算该化合物的logP为2.66 ± 0.28(如图4所示),表明这个化合物的脂溶性很好。

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第14张

图4. logP预测结果


如果仅靠LogP作为依据得出的结论是,该化合物的脂溶性理想,渗透性也应该较好。然而事实并非如此,再看计算的LogD值(通过ACD/Percepta软件预测得到),如下图所示:

亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用  第15张

图5. logD预测结果


LogD值反映出该化合物在生理环境下,脂溶性非常低,pH小于12的环境下脂溶性都不理想。由此可推断,该化合物在体内的细胞膜渗透率是很差的。这一结论与LogP推断的结论完全相反。

以上我们介绍了来自药物研发中区分logP和logD的例子,但在其他研究领域同样适用。例如,在环境化学中,在研究受不同土壤或酸雨影响的化学物质的行为时,化合物不同电离形式的存在是与pH相关的,因此同样应重视logD的考量。


总 结


综上,LogP和LogD虽然都是反映分子亲脂性的描述符,但是LogP适合中性分子的亲脂性表征,虽然它可以作为比较总体趋势的一个非常有用的参考,但在使用时应谨慎。对于因pH而具有不同电荷状态的分子,更适合使用考虑了pH变化的LogD来描述其亲脂性。


参考文献:


1. Sanjivanjit K. Bhal. Lipophilicity Descriptors: Understanding When to Use LogP & LogD. Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, ON,Canada. www.acdlabs.com
2. Dressman, Amidon, Reppas, and Shah, Pharm. Res., 1998, 15, 11.
3. ACD/LogD, www.acdlabs.com/logd/, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, 2019.

发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~