DMAP催化氰化加成反应

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羰基化合物用氰基甲酸乙酯进行氰化,其中4-二甲基氨基吡啶(DMAP)起着催化作用,最终得到相应的氰醇碳酸酯且收率良好,提供了一条羰基化合物氰化的简便方法,不需要金属催化剂或溶剂的参与。

氰化物对羰基化合物的亲核加成是构建C-C键的有力方法,是有机合成中的一个重要工具。

虽然氢氰酸(HCN)是羰基化合物氰化最简单的氰化物,但其毒性大,难以控制。目前一些替代的氰化物,如三甲基氰硅烷常被用作氰离子源,因其比HCN更安全、易控制。酰基氰化物和烷基氰基甲酸酯也已作为替代的氰化试剂,可得到O-羰基化的氰醇(Figure 1)。

近来有不少关于这些试剂制备氰化物时,用叔胺、三丁基锡氰化物或二甲基亚砜作催化剂的报道。本文报道了氰基甲酸乙酯对醛(酮)的氰化作用,不需加入金属化合物,只需添加催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

DMAP催化氰化加成反应  第1张

Figure  1.  氰化物的来源

3-苯基丙醛(4a)在1 mol % DMAP存在下,在乙腈溶液中和几种氰化试剂(1-3)的反应情况见Table 1。虽然对于三甲基氰硅烷(1)和苯甲酰氰(2)而言,产物收率较低(entries 1 和 2),但氰基甲酸乙酯(3)得到相应的氰醇碳酸酯(7a)的收率却较高(97 %)(entry 3)。如不加DMAP则没有产物生成(entry 4),说明DMAP对于氰基甲酸乙酯3的氰化作用是必不可少的。浓度对反应速率有较大的影响,在0.5 M乙腈中反应完全只需要0.5 h(entry 5)。

Table 1.  3-苯基丙醛(4a)和氰化试剂(1-3)的氰化反应

DMAP催化氰化加成反应  第2张

在最优反应条件下,各种醛的氰化反应情况见Table 2。脂肪醛在1 mol % DMAP存在下就能得到比较高的收率(entries 1-3),立体位阻大的醛4c则中等收率。芳香醛比脂肪醛的活性要差(entries 5-10),但用5 mol %的催化剂的量即可使反应更完全。茴香醛(4e)带有供电子基团,氰化速率慢,延长反应时间到24 h可得到收率较好(entry 5)。如对位引入吸电子基团可增强反应活性(entry 6),有立体位阻的芳香醛反应收率较高,如1-或2-萘甲醛(4h4i)。含羧基的醛4j和2.5 M的氰基化合物3反应,得到产物的收率为78 %(entry 10),这说明该方法适用于含羧基的化合物,且对氰醇衍生物的合成也简便易行,经过简单萃取或柱层析就可以得到相应的产物。

Table 2.  醛(4)和氰基甲酸乙酯(3)在DMAP催化下的氰化反应

DMAP催化氰化加成反应  第3张

酮用DMAP催化氰化的情况见Table 3。酮的反应活性比醛要低,如Table 1所见,对于氰化反应来说浓度比较重要。环戊酮(8a)反应慢且收率低(entry 1),但以10 mol % DMAP作催化剂,无溶剂条件下进行反应(entry 2),得到相应的氰醇碳酸酯,则获得较高收率(85 %)。环己酮(8b)在相同反应时间内得到定量的产物(entry 3)。芳香苯乙酮(8c)得到氰醇衍生物的收率较低(entry 4)。非环状酮(8d8e)得到氰醇衍生物的收率分别为87 %和73 %(entries 56),而有立体位阻的酮,如频哪酮(8f),其氰化反应较慢(entry 7)。

Table 3.  酮(8)和氰基甲酸乙酯(3)在DMAP催化下的氰化反应

DMAP催化氰化加成反应  第4张

DMAP催化氰化反应可能的机理如Figure 2所示。首先,DMAP(I)吡啶环上的氮原子进攻氰基甲酸乙酯上的羰基碳原子,形成氨基甲酸酯阳离子中间体(II)。其次,释放出的氰根阴离子和醛或酮反应,得到氰醇的烷氧阴离子(III)。最后,烷氧阴离子羧酸化得到相应的氰醇碳酸酯,产生的DMAP则参与后续的催化循环(I)。

DMAP催化氰化加成反应  第5张

Figure 2.  DMAP催化氰化反应的机理

总之,DMAP作为亲核催化剂,可用于各类醛或酮简便易行的氰化反应中。该反应体系对于羰基化合物的氰化行之有效,且不需要金属催化剂和溶剂的参与。

醛的DMAP催化氰化反应一般过程(Table 1, entry 5)
4a(0.066 mL, 0.5 mmol, 1.0 eq.)和DMAP(0.61 mg, 0.005 mmol, 1 mol %)溶于乙腈(1.0 mL)中,室温,氩气保护,在搅拌下加入氰基甲酸乙酯(3)(0.055 mL, 0.55 mmol, 1.1 eq.)。反应混合物于室温下搅拌30 min后,加盐水至反应液中。该混合物用EtOAc(10 mL)萃取,有机层用无水Na2SO4干燥,浓缩至干得粗品,经柱层析纯化(硅胶:6 g,环己烷:EtOAc  6:1)得到无色的固体7a(115.0 mg,收率96 %)。

酮的DMAP催化氰化反应一般过程(Table 3, entry 3)
8b(0.45 mmol, 1.0 eq.)和DMAP(5.5 mg, 0.045 mmol, 10 mol %),室温,氩气保护,在搅拌下加入氰基甲酸乙酯(3)(0.049 mL, 0.5 mmol, 1.1 eq.),反应混合物在室温下搅拌24 h。粗品经柱层析纯化(硅胶:6 g,环己烷:EtOAc  4:1)得到无色的油状产物9b(88.0 mg,收率99 %)。

 

—— Tetrahedron Letters, 2010, 51: 3547-3549.

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