氧杂环丁烷在合成和反应方面的研究进展

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概要

氧杂环丁烷是含有一个氧原子的四元杂环化合物,环张力为106 kJ/mol。如X射线晶体结构所示,该四元环几乎呈平面结构,在140 K时平面折叠角仅为8.7°(在90 K时为10.7°)(图1)。具有张力的C‑O‑C键角导致氧杂环丁烷氧的孤对电子充分暴露,由此成为良好的氢键受体和路易斯碱。作为具有张力的环状醚,氧杂环丁烷不仅可作为稳定骨架应用于药物化学领域,而且也是合成各种氧杂环丁烷衍生物的砌块。同时,这类结构可作为偕二甲基和羰基的替代基团,因而在药物化学领域备受关注。这种具有极性的小杂环可作为侧链与母体结合,以改善成药性,特别是溶解性。同时,氧杂环丁烷的四元环张力有助于亲核试剂进攻,进而发生开环、重排和扩环等反应,故在复杂分子的合成领域也具有广泛的应用。

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图1. 氧杂环丁烷的结构性质

氧杂环丁烷的合成

C‑O键成环

Nelson及其同事报道了一种由1,3‑二醇立体控制合成2,4‑取代氧杂环丁烷的方法(图2)。该方法分别以顺式二醇1和反式二醇5为原料,通过转化为乙酸酯,再经乙酰溴处理使立体化学发生反转,立体选择性合成乙酰氧基溴化物26;随后使用二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)去乙酰基保护生成中间体37,再利用分子内环化合成氧杂环丁烷48。另外,氧杂环丁烷产物的3位有甲基时,可观察到非对映异构体的存在,这可能是由于生成了苄基正离子所致。进一步研究发现,加入等当量的MeOH和过量的碱可将中间体2一步转化为氧杂环丁烷4,从而避免DIBAL‑H的使用。

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图2. 1,3‑二醇立体控制合成2,4‑二取代氧杂环丁烷

Carreira及其同事报道了如图3所示的2‑取代螺环氧杂环丁烷的合成方法。该方法将呋喃锂加到氮杂环丁醛9中,得到环化前体10。中间体10可在温和的碱性条件(K2CO3/MeOH)下环化成所需的螺环氧杂环丁烷11。研究表明,碱对环化反应至关重要:当使用KOt-Bu/THF时,会发生Grob裂解反应产生3‑exo‑次甲基氮杂环丁烷12,产率为53%。发生Grob裂解可能取决于所形成烯烃的热力学稳定性。此外,溶剂和碱的使用都可能会影响Grob裂解的发生

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图3. 2‑取代螺环氧杂环丁烷的合成

C-C键成环

在20世纪90年代,Craig等人报道了通过C‑C键成环完成分子内C‑糖苷化立体选择性合成双环酮氧杂环丁烷1416的新方法(图4)。在三氟甲磺酸银的作用下,硫代吡啶基糖苷1315上的硅烯醚侧链与生成的羰基碳鎓中间体加成得到稠合双环的氧杂环丁烷1416。将该方法从糖衍生物扩展到更复杂的双环体系,无论是在初始条件下,还是使用苯硫苷与氯化锡或乙基二氯化铝,都可以通过改变离去基团和阳离子活化剂来实现氧杂环丁烷的环化

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图4. 分子内C‑糖苷化合成氧杂环丁烷

重氮化合物可用于构建官能化的氧杂环丁烷骨架。不同的官能团如酰胺、腈、膦酸盐和砜可通过重氮化合物引入到氧杂环丁烷结构骨架子中(图5)。研究发现,通过使用供体‑受体重氮化合物,芳环也可以引入到氧杂环丁烷上

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图5. 通过O‑H插入/C‑C键形成环化合成氧杂环丁烷

[2+2]环加成

2014年,Kakiuchi及其同事研究了Paternò‑Büchi反应,考察三种不同的流动模式并将其与间歇反应进行比较:正常流动、带有底物溶液/N2的团状流和带有底物溶液/H2O的团状流。与间歇反应相比,正常流动和团状流动方法都显著提高了反应效率(图6)。其中,使用底物溶液/H2O组合的团状流方法效率最高。提高效率的原因包括光分散效应和由第二层移动引起的搅拌效应,以及导致照射路径短的薄层效应。所有条件都给出了相同的非对映选择性。

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图6. 常规和团状流条件对Paternò‑Büchi环化效率的影响

2011年,Mikami等人报道了一种路易斯酸催化的由三氟丙酮酸和活化烯烃通过不对称[2+2]环加成合成2‑三氟甲基氧杂环丁烷的方法(图7)。该转化是通过使用Cu(II)或Pd(II)配合物实现的,反应产物取决于乙烯基底物。甲硅烷基醚需要Cu‑双(噁唑啉)配合物A,而Pd‑BINAP配合物B(BINAP = 2,2'‑双(二苯基膦基)‑1,1'‑联萘)是反应性较低的醋酸乙烯酯所必需的。

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图7. 过渡金属催化[2+2]环加成合成2‑三氟甲基氧杂环丁烷

氧杂环丁烷在合成中的应用

Carreira及其同事开发了一种从卤代芳香化合物合成3‑芳氧杂环丁烷‑3‑醇的通用方法。卤代芳香化合物通过卤素‑锂交换,然后与3‑氧杂环丁烷酮反应(图8)。这种方法普遍适用于各种芳族和杂芳族基团,包括但不限于吡啶、嘧啶、吡唑和邻位、间位以及对位取代的苯基

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图8. 有机金属加成合成3‑芳氧杂环丁烷‑3‑醇

2014年,Ellman及其同事报道了使用双官能化有机催化剂催化硫代酸对映选择性加成到含氧杂环丁烷的硝基烯烃中的新方法(图9a)。通过迈克尔加成和对映选择性质子化以高产率和对映选择性合成各种底物的1,2‑硝基硫代乙酸产物。生物医学相关的1,2‑氨基磺酸可通过两步路线获得,产率高且对手性中心无影响(图9b)。最近,关于吡唑‑5‑酮通过共轭加成和对映选择性质子化合成含氧杂环丁烷的三取代硝基的研究也有所报道

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图9. 催化对映选择性合成(a) 1,2-硝基硫代乙酸酯和(b) 1,2-氨基磺酸

Zhang和Yang在2015年开发了一种更温和的Ni催化烷基卤化物和芳基硼酸的Suzuki交叉偶联反应,使用K2CO3作为碱,而不是更常规的Li/KOtBu或Na/KHMDS。在底物中,3‑碘氧杂环丁烷是一种较好的底物,生成芳基氧杂环丁烷产物的产率为68%(图10)

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图10. Ni催化3‑碘氧杂环丁烷和芳基硼酸Suzuki的交叉偶联反应

Ley和同事开发了由3‑氧杂环丁酮合成3‑芳氧杂环丁烷‑3‑醇的方法,该方法涉及磺酰腙中间体的生成,随后与硼酸发生无金属参与的偶联(图11)。他们对N‑Boc‑哌啶酮衍生的甲苯磺酰肼与4-氯苯硼酸的反应进行了优化,发现将腙的甲苯磺酰基替换为对甲氧基苯磺酰基,产率得到了提高

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图11. 硼酸与饱和杂环通过磺酰腙进行无金属参与的偶联

参考文献

Chem. Rev. 2016, 116, 12150 - 12233.

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