HATU的结构你真的知道吗?脲盐型还是胍盐型?缩合机理是怎样的?

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HATU是羧酸酰胺化反应中最常用的缩合剂之一,相对于其他类似缩合剂(如,HBTU)反应速度更快,不易消旋。利用HATU进行酰胺化反应,条件温和,产率高,很多大位阻的缩合剂也能反应,广泛应用于合成各种医药中间体。 但是HATU的结构是什么?这难道还有什么疑问吗?当然是下方的结构。HATU正是 O -(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate的缩写。

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但是SciFinder搜索的结果却是,另外一个结构,胍盐。

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HATU最早由Louis A. Carpino在1993年首先制备,并用于酸胺缩合反应【1-Hydroxy-7-azabenzotriazole. An efficient peptide coupling additive; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398】。最初确定结构就是上图中脲盐的结构。但是后来他们通过XRD谱鉴定却是下图的胍盐型的结构。而且胍盐型结构是热力学更稳定的结构。

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2002年, Louis A. Carpino等人对这一问题进行了系统性研究,利用原始的三乙胺条件进行制备则得到主要是胍盐型HATU,后来改用KOAt盐制备则主要得到脲盐型HATU。在制备HATU的过程中,缩短反应时间和快速后处理可以主要得到脲盐型的HATU,KOAt和TCFH在DCM/H2O(15:1)溶液搅拌5到10分钟,后处理得到脲盐型HATU的产率达到78.9%。分别得到两种类型的HATU后,通过一些缩合反应验证,发现脲盐型HATU的反应活性明显优于胍盐型HATU,但是脲盐型HATU在叔胺存在下可以异构化为胍盐型HATU。【 Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444】。因此市售的HATU,如果是利用优化工艺生产,则得到是脲盐型的HATU,况且脲盐型的活性更高。

HATU作为缩合剂进行酰胺化的机理如下:

首先羧酸和有机碱反应得到羧基负离子,进攻HATU,加成-消除生成成不稳定的O-酰基(四甲基)异脲盐中间体。OAt负离子迅速攻击异脲盐,得到HOAt活性酯和四甲基脲。胺和HOAt活性酯再进行一次 加成-消得到酰胺和HOAt。HATU高偶联效率和快速反应速率的原因是吡啶氮原子引起的邻基效应,吡啶氮原子通过氢键七元环状过渡态稳定进入的胺。

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对于胍盐型HATU机理如下:

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Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177

HATU用于酰胺化反应,有时会产生一些副产物,小编之前专门介绍过【 HATU作为缩合剂的酰胺化反应中的副产物 】,有一些方法可以解决。另外对于含有α位手性碳的羧酸进行缩合时,可以在反应体系中加入HOAt来抑制消旋。小编水平有限,文章中有什么不妥的地方,欢迎小伙伴们指出,大家共同学习交流。

参考资料

1、 J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398

2、 Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444。

3、 Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177

4、WO2002094822 A1 。

5、 Synthesis 1984,572-574。


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