利用TCFH(N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)和NMI(N-甲基咪唑)快速高效构建酰胺键

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本文介绍了一种利用TCFH(N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)和NMI(N-甲基咪唑)在温和的条件迅速构建高活性酰基咪唑中间体方法,这种中间体的反应活性很高,堪比酰氯,可以和很多活性较低的胺缩合构建酰胺键。

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利用酰基咪唑盐和胺类缩合的报道很早就有,但是要想提高反应活性就需要依靠高活性的烷基化试剂比如Meerwein’s salt (Me3OBF4), methyl triflate (MeOTf), or methyl iodide (MeI)等对酰基咪唑进行甲基化修饰,才能形成高活性的酰基咪唑盐。烷基化试剂的使用大大限制了这种方法的大范围使用,尤其是对于结构复杂的底物,很容易产生甲基化杂质。

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Gregory L. Beutner研究团队发现,TCFH(N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)和NMI(N-甲基咪唑)在温和的条件迅速构建高活性酰基咪唑中间体。

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常用的缩合试剂通常无法高效地实现苯胺底物的缩合反应,往往转化率很低,甚至产生的大部分都是酸酐副产物。但是TCFH-NMI却能在相对温和的条件下实现99%的转化,且只生成了极少量的酸酐副产物。

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反应机理:

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在固定使用NMI作为碱的前提下,作者对比了其他缩合活化剂(HBTU,HOTU,HATU等)的反应活性。通过对比可以直观地发现TCFH展现出了非常突出的优势。对于各种底物都有很好的适应性。

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Org. Lett. 2018, 20, 42184222

标签: TCFH NMI

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