酰胺合成中常用有机碱的PKa

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  • 酰胺合成中碱的作用:


碱的选择是酰胺缩合的关键,因为在大多数情况下,在缩合试剂对酸活化之前,需要进行羧酸的脱质子化。


此外,碱可以用来游离胺的盐酸盐,因为很多胺是以更稳定的盐酸盐形式进行储存。



  • 酰胺大规模合成中碱的使用频率:


有机碱和无机碱都已被大规模地用于酰胺键的形成。其中,有机碱比无机碱更常用。


在有机碱中,三乙胺(TEA)、N-甲基吗啉(NMM)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,Hunig's碱)使用最多。这三种碱价格便宜,而且很容易批量获得。


  • 酰胺合成中常用有机碱的简评:


  1. TEATEA是一种强碱性大位阻的碱,pKa为10.75,是酰胺合成中应用最广泛的有机碱,也是每摩尔价格最便宜的有机碱。


  2. NMMNMM的碱性明显不如TEA和DIPEA(pKa=7.38),体积更大。它经常被用于酰胺合成,因为它比TEA和DIPEA等较强的碱产生更少的外消旋作用,但它也可能因为碱性弱,不能充分对酸进行去质子化,从而降低反应速率。NMM是CDMT缩合剂的常用碱,因为它可以原位形成了缩合试剂DMTMM。NMM也是一个非常便宜的碱。


  3. DIPEADIPEA是酰胺合成中常用碱中空间受阻最大的,也是碱性最强的碱之一(pKa=10.1)。DIPEA也是这些常用碱中最昂贵的有机碱,但每摩尔的成本仍然是可以接受的。


  4. 吡啶:吡啶(py)是一种位阻较小、碱性较弱的碱(pKa=5.14),已有大规模应用报道,但数量远低于DIPEA、TEA或NMM,可能是因为它碱性太弱,不能充分使酸脱质子化而影响有效的酰胺键形成。吡啶也是一个低成本的碱。


  5. DBUDBU是一种强碱(pKa=11.5),非亲核碱,可作为添加剂通过形成酰化DBU中间体而促进酰胺缩合。然而,由于其较强的碱性,它可以引起外消旋化


  6. 2,6-Lutidine2,6-Lutidine(2,6-二甲基吡啶)是一种空间受阻、弱亲核、温和的碱,pKa为6.6,弱碱性有助于减少外消旋。但其成本高于其他更常用的碱。


  7. 咪唑:咪唑是一种低成本、弱亲核、温和的碱,pKa为6.95,但很少大规模使用。


  8. NMI:N-甲基咪唑(NMI)与咪唑一样,是一种低成本、弱亲核、温和的碱(pKa=7.06),其在大规模上的应用也相对有限。



  • 酰胺合成中不需要碱的缩合方法:


在没有碱的情况下也可以进行酰胺键形成的缩合试剂包括:


CDI:酸活化后的副产物咪唑可以作为碱。


EEDQ:试剂本身作为碱,并促进乙醇的消除。


DCC和DIC:碳二亚胺也可以作为碱,去质子化,促进O-酰基脲的形成。


EDCI:该试剂通常是盐酸盐,在许多情况下无需游离碱;与DCC和DIC一样,EDCI在酸活化前作为碱去除酸的质子。


五氯化磷、Ac2O、TCT、B(OH)3、PBA和3-NPBA:这几种缩合剂在大规模合成案例中也没有使用碱。



酰胺合成中常用有机碱的PKa


https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00005


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