Bartoli吲哚合成反应

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1989年,意大利化学家G. Bartoli等人报道了取代硝基苯和过量的格氏试剂在低温下反应,然后在水溶液中后处理得到取代吲哚,邻取代的硝基苯产率很高。由邻取代的硝基苯(或亚硝基苯)和烯基格氏试剂制备7-取代吲哚的反应,被称为 Bartoli吲哚合成法。 在这反应被开发之前,其实有很多用于合成吲哚骨架的类似反应,如Leimgruber-Batcho吲哚合成,在这些反应中,确唯独没有一种能够合成7位取代吲哚的反应,此反应是制备 7-取代吲哚的较好方法。Bartoli 吲哚合成的优点在于这个反应可以在碳环和杂环上都引入取代基。

反应特点

一、硝基邻位没有取代基时,产率很低或没有吲哚产物;二、取代基的大小对反应产率也有影响;三、除了乙烯基格氏试剂,其他简单的烯基格氏试剂也能用于此反应,得到C2或C3取代的吲哚;四、 通常用三倍量的格氏试剂,确保产率。当亚硝基苯作为底物时,只需要两个当量的格氏试剂。

综述:Bartoli, G.; Dalpozzo, R.Nardi, M. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 4728.

反应机理

首先格氏试剂加成到硝基的氧原子上,生成的O-烯基中间体接着快速消除得到亚硝基芳烃,亚硝基芳烃的反应活性更高,迅速与第二当量的格氏试剂反应得到O-烯基羟胺衍生物,此中间体接着进行[3,3]-σ迁移,分子内亲核进攻关环。第三当量的格氏试剂作为碱拔氢,芳环化,最后酸化脱水得到吲哚。

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J. Chem. Soc., Perkin Trans. 21991, 657-663

格氏试剂可以进攻硝基的氮原子形成其他副产物。

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反应实例

【Bartoli, G.; Palmieri, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129-2132】

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【Synthesis 1999, 1300-1302】

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Dobbs, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 638-641】

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【J. Org. Chem. 2002, 67, 2345-2347】

【J. Med. Chem. 2004, 47, 3934-3937】

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【Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 103-112】

【Huleatt, P. B.; Choo, S. S.; Chua, S.; Chai, C. L. L. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5309-5311】

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【Buszek, K. R.; Brown, N.; Luo, D. Org. Lett.2009, 11, 201-204】

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【Grant, S. W.; Gallagher, T. F.; Bobko, M. A.; Duquenne, C.; Axten, J. M. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 3376-3378】

The 2-nitrotoluene (685 mg, 5mmol) was placed in a two–necked round bottomed flask fitted with a gas inlet(argon) and rubber septum. The flask was purged several times with argon beforeadding THF (35–40 ml) and cooling to between –40 and –45 °C. The Grignard reagent (3 eq.) was then addedrapidly in one portion to the THF solution and stirring continued for a further30 mins to 1 hour (exact length of time had little effect on yield). Saturatedammonium chloride solution was added to the reaction mixture (at ca. –40 °C) before allowing the mixture towarm to room temperature. The mixture was thoroughly extracted with diethylether (2 x 200 ml), the ether extracts combined and thoroughly washed withfurther ammonium chloride (300 ml), water (300 ml) and brine (300 ml) beforedrying (MgSO4) and concentrating in vacuo to give a dark brown gum, which was purifiedby flash column chromatography (hexane:ethyl acetate 9:1) to give 465 mg of7-methyl-indole. Yield: 71%.

【(a) Adrian P. Dobbs,Martyn Voyle, Neil Whittall, Synlett, 1999, 1594, (b) Curtin, M.L et al, J.Med.Chem.,1998, 74.】

Dobbs改良法:Adrian Dobbs 用邻位的溴作定位基成环,反应后再用偶氮二异丁腈和三丁基锡烷将溴除去,生成 7-位无取代基的吲哚(参考维基百科)。

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【J. Org. Chem. 2001, 66, 638–641】

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【J. Org. Chem., 2004, 69, 2967】


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