由酸制备α-卤代酮

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一般情况下,酸先转化为酰氯,一种方法是酰氯和重氮甲烷或TMS重氮甲烷反应得到重氮酮,用相应的卤化氢处理即可高产率得到α-卤代酮。第二种方法是卤乙酰卤与N-甲氧基-N-甲基氯化铵反应得到weinreb酰胺,weinreb酰胺再和有机金属化物反应得到α-卤代酮。

一、重氮酮法

由酸制备α-卤代酮  第1张

向化合物3A(0.7 g,4.3 mmol)在DCM(15 ml,2滴DMF)中的溶液中添加草酰氯(0.55 ml,6.47 mmol)。反应混合物在室温下搅拌10min,回流1h,然后在真空中除去溶剂。将残渣溶解在THF(8ml)中,然后将混合物冷却至0℃。然后缓慢加入乙醚中的重氮甲烷(42ml,21mmol),将反应液在0℃搅拌1h,然后在室温下搅拌2h。再次将反应混合物冷却至0℃,并缓慢加入1.2ml乙酸中35%的HBr。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冷却水中,用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化铵和盐水冲洗有机层,用硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂,得到1gα-溴代酮3B(产率80%)。 

由于重氮甲烷制备比较危险(后附制备方法),可以直接买到相对稳定的TMS重氮甲烷用于反应,操作方便。

由酸制备α-卤代酮  第2张

将(三甲硅基)-重氮甲烷(34 ml,67 mmol,20 M己烷溶液)逐滴加入乙腈(60 ml)中的乙基琥珀酰氯(5 g,303 mmol)溶液中,搅拌2 h后30 M in,再加入溴化氢(14 ml,在反应搅拌1h后,缓慢添加30%醋酸溶液)超过15min,在真空下蒸发溶剂。残渣溶解在乙酸乙酯中,用1 N NaOH和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层,过滤,并在真空下蒸发,得到4.3g(64%)乙基 5-溴-4-氧opentanate。

Ref. :  J. Med. Chem.EN; SIN48; 4; 2005; 926 - 934.

二、weinreb 酰胺法

由酸制备α-卤代酮  第3张

苄基氯化镁(1.0 M,二乙醚,50.0 mL)用2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.16 g,37.5 mmol)于THF(200 mL)中于-78℃下逐滴。将反应缓慢升温至室温过夜,并用1N盐酸淬火。分离各层,干燥有机相(Na2SO4),过滤,减压浓缩滤液。用快速柱层析法(硅胶,正己烷洗脱)纯化残余物,得到标题化合物。

重氮甲烷的制备

由酸制备α-卤代酮  第4张

通过将加成漏斗和冷凝器连接到100毫升长颈蒸馏瓶上,组装反应和蒸馏装置。两个串联的接收烧瓶与设备连接,第二烧瓶包含一个感应管。在蒸馏瓶中放置一个溶液,在10毫升水中含有6克氢氧化钾,一个含有35毫升Carbitol(二甘醇单乙醚)和10毫升乙醚的溶液。将20~30ml乙醚置于第二接收瓶中,使感应管浸入乙醚中。两个接收烧瓶均冷却至0℃。将含有对甲苯磺酰-N-甲基-N-硝基酰胺(21.5 g,0.1 mol)的140 ml乙醚的溶液放入添加漏斗中。在温水浴中将蒸馏瓶加热至70℃。以太开始沸腾,在20分钟内开始逐滴添加对甲苯磺酰-N-甲基-N-亚硝胺溶液。不时旋转蒸馏瓶。约3g重氮甲烷(0.07mol)溶解在醚馏出物中。试剂应立即使用,不得存放。

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