药物的溶解度，并不性感，但却超级重要

chem药物研发2023-03-1434990

生物药剂学分类系统（BCS）最早于1995年提出，该标准按照药物的水溶性和肠道渗透性进行分类，以指导药物开发。

FDA的BCS将药物分为四个类型。如下图所示，高溶解性、高渗透性为I类，低溶解性、高渗透性为II类，高溶解性、低渗透性为III类，低溶解性、低渗透性为IV类^[1]。

Class I

High solubility

High permeability

Class II

Low solubility

High permeability

Class III

High solubility

Low permeability

Class IV

Low solubility

Low permeability

Figure 1 FDA’s Biopharmaceutical Classification System (BCS).

为了使药物被吸收，首要的是溶解。毫无疑问，水溶性是影响药物生物利用度的一个关键因素。虽然有许多方法可以改善药物的可溶性，但我们在此重点审查药物的结构修饰。

2015年，Walker发表了一篇关于通过结构修饰提高溶解度的精彩评论^[2a,b]。2022年，业界又出现了一篇综述，涉及通过结构修饰提高早期药物发现中先导化合物溶解度。^[2c]

改善化合物溶解度的策略包括：1、附加一个碱性侧链；2、破坏芳香性；3、破坏氢键；4、某些微妙的变化。下面，我们分别进行讨论。

附加一个碱性侧链

当诺华公司的Zimmermann等人发现第一个受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂伊马替尼（格列卫，2），在苯氨基嘧啶1上连接了一个含有哌嗪的碱性侧链以提高其溶解度。^[3]

事实上，哌嗪也增强了伊马替尼（2）与Bcr-Abl激酶的配体结合，这是一个令人愉快的意外惊喜。优秀的水溶性使伊马替尼（2）在人体中的生物利用度达到了98%的水平。

哌嗪环是药物中的一个特别序列结构。只需要回顾下市场上经FDA批准的药物就会发现，相当多的药物一般都含有这种“有魔法的”环，特别是激酶抑制剂。

含有哌嗪的激酶抑制剂，包括达沙替尼、博苏替尼、波那替尼、帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利、尼达尼布，以及布加替尼。

4-氨基喹唑啉3是一种强有力的激酶插入域受体（KDR）抑制剂。为了提高其水溶性，在侧链上安装了一个碱性的哌啶环，以取代三唑，这使得4在pH7.4时的溶解度提高了500倍。^[4]

从传统中药丹参中分离出来的天然产品丹参酮I（5），显示出适度的抗癌活性，但它的水溶性极差，因此药代动力学也很差。^[5]

对其母体结构进行系统修改后，产生了具有内酰胺核心和二乙基氨基丙基侧链的6。它显示了强大的抗增殖活性，水溶性为15.7 mg/mL。

破坏芳香性

为了使药物溶解，必须首先打破其晶格。材料的结晶度越高，它就越难溶解。

化合物进入临床试验后，人们经常发现其溶解度不断“减少”。这是一个人为的假象结果。化合物首次制备时，对纯度的要求并不那么严格，大于95–98%的纯度对生化和细胞检测的目的来说绰绰有余。

当化合物从一个苗头发展到一个先导化合物，然后发展到一个候选药物时，对其纯度的标准就越来越高。其中许多都是结晶的。事实上，结晶形式是与创新药物相关的重要知识产权。

根据经验，π-π共轭会增强含有芳香环的化合物的结晶性。因此，破坏平面性从而破坏芳香性会导致溶解度的提高。[6]

磺胺类药物7和8是一种γ-分泌酶（γ-secretase），效力相似。[7]

采用双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为氟苯基分子的生物异构体，Fsp3计数从0.25增加到0.52，增加了一倍多。Fsp3是sp3杂化重原子的比例，是芳香环数量（#Ar）的替代。[8,9]

芳香性的破坏使8的LipE值从7的4.95提高到5.95。更重要的是，这种操作也转化为改善动力学和热力学水溶性的实际优势，并增加了膜渗透性，这可能是由于亲油性的减少，因为log D减少了0.9。

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香草受体-1（瞬时受体电位通道-1，或TRPV1）拮抗剂4-氧代嘧啶9表现得像“砖头灰”，没有任何溶解度可言。破坏了三氟苯基序列结构的芳香性，产生了10，它的水溶液热力学溶解度比9提高了13倍。[10,11]

部分饱和的10具有明显较低的熔点，这一事实很好地表明，减少平面性破坏了晶体堆积能力。cPFI代表计算的特性预测指数。

B-RafV600E 抑制剂11的吡唑啉抑制剂水溶性很差，因为该分子是平面的，有广泛的π-π共轭堆叠。我们可采取两种方法来破坏其平面性。两个氟原子中的一个被替换为氯原子，这可能会增加苯基-酰胺单键旋转的能量屏障，甲氧基被替换为体积较大的环丙基，从而得到类似物12，其熔点比11低65 ℃。[12]

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破坏氢键

为了使溶出物分子溶于水，现有的分子间氢键必须被打破，以便溶出物分子可以与水分子形成分子间氢键。

沙利度胺（13）可能是最臭名昭著的药物之一，因其令人厌恶的致畸性。它具有高熔点（275 ℃）和低亲脂性。它是高度结晶的，部分原因是在亚胺环上存在一个氢键供体。毫不奇怪，沙利度胺（13）的溶解度很低，只有52.1μg/L。消除了氢键供体的N-甲基酞胺（14）的熔点（159 ℃）比13的275 ℃急剧下降了116 ℃。[13]

同时，14的水溶性为275.9μg/L，比13的水溶性提高了5倍多。显然，亚胺基氢与水形成氢键的能力丧失，换来该化合物结晶度的降低。

然而，N-丙基-酞胺（15）和N-戊基-酞胺（16）由于结晶度进一步降低，其熔点甚至更低，这不足以弥补亲脂性增加对其溶解度的损害。因此，N-丙基-酞胺（15）的溶解度与沙利度胺（13）相似，而N-戊基-酞胺（16）的溶解度甚至低于沙利度胺（13）。

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某些微妙的变化

四氢吡唑嘧啶甲酰胺19是一种有效的抗结核剂，但它的水溶性很低（在pH6.8时<4mM）。[14]

为了在保持效力的同时提高溶解度，可以采用一个2-吡啶基团来取代p-tolyl取代基，从而得到了20，它的log P较低，水溶性略高（9 mM）。

由于一个未知的原因，用二氟甲基取代20中的核心7-三氟甲基取代基得到了化合物21，有趣的是这也大大增加了其水溶性，达到212μM。当7-三氟甲基取代基与两个2-吡啶基结合时，得到了最易溶解的化合物22，其对数值为3.2，溶解度为347μM。

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一个“神奇的甲基”对一个化合物的效力的影响已经广为人知。[15]

鲜为人知的是，它对一个化合物的溶解度也会产生深远的影响。四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪23是一种强效和选择性的共济失调症和Rad-3相关蛋白（ATR）抑制剂，溶解度很差，只有3μM。[16]

在哌嗪环上简单地添加一个甲基取代基就可以得到24，它的溶解度很好，为188μM，增加了63倍，令人印象深刻。这可能是由于用甲基取代氢后，Fsp3值增加了5倍。同样，Fsp3是sp3杂化重原子的比例。甲基的存在可能产生了足够的立体阻碍，阻止了氮杂吲哚环的自由旋转。

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化学是神奇的，从未停止过惊奇。有时，一个细微的差别可以产生惊人的影响。一对匹配的黑色素浓缩激素受体1（MCHR1）激动剂25和26具有相当的效力。然而，在pH值为7.4的DMSO中，26的可溶性是25的20万倍以上。

参考文献：

1.Amidon, G. L.; Lennernäs, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R. Pharm. Res. 1995, 12, 413–420.

2.(a) Walker, M. A. Improving Solubility via Structural Modification. In Meanwell, N. A., ed. Top. Med. Chem. 9(Tactics in Contemporary Drug Design). Springer: Heidelberg, 2015, pp. 69–106. (b) Walker, M. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 5100–5108. (c) Structural modification aimed for improving solubility of lead compounds in early phase drug discovery. By: Das, Bhanuranjan; Baidya, Anurag T. K.; Mathew, Alen T.; Yadav, Ashok Kumar; Kumar, Rajnish. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2022), 56, 116614.

3.Zimmermann, J.; Buchdunger, E.; Mett, H.; Meyer, T.; Lydon, N. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 187–192.

4.Hennequin, L. F.; Stokes, E. S.; Thomas, A. P.; Johnstone, C.; Plé, P. A.; Ogilvie, D. J.; Dukes, M.; Wedge, S. R.; Kendrew, J.; Curwen, J. O. J. Med. Chem. 2002, 45, 1300–1312.

5.Ding, C.; Tian, Q.; Li, J.; Jiao, M.; Song, S.; Wang, Y.; Miao, Z.; Zhang, A. J. Med. Chem. 2018, 61, 760–776.

6.Ishikawa, H.; Hashimoto, Y. J. Med. Chem. 2011, 54, 1539–1554.

7.Stepan, A. F.; Subramanyam, C.; Efremov, I. V.; Dutra, J. K.; OʹSullivan, T. J.; DiRico, K. J.; McDonald, W. S.; Won, A.; Dorff, P. H.; Nolan, C. E.; et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 3414–3424.

8.Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. J. Med. Chem. 2009, 52, 6752–6756.

9.Lovering, F. MedChemCom 2013, 4, 515–519.

10.Wang, H. L.; Katon, J.; Balan, C.; Bannon, A. W.; Bernard, C.; Doherty, E. M.; Dominguez, C.; Gavva, N.; Gore, V.; Ma, V.; et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 3528–3539.

11.Doherty, E. M.; Fotsch, C.; Bannon, A. W.; Bo, Y.; Chen, N.; Dominguez, C.; Falsey, J.; Gavva, N. R.; Katon, J.; Nixey, T.; et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 3415–3527.

12.Wenglowsky, S.; Moreno, D.; Rudolph, J.; Ran, Y.; Ahrendt, K. A.; Arrigo, A.; Colson, B.; Gloor, S. L.; Hastings, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 912–915.

13.Goosen, C.; Laing, T. J.; Du, P. J.; Goosen, T. C.; Flynn, G. L. Pharm. Res. 2002, 19, 13–19.

14.Yokoawa, F.; Wang, G.; Chan, W. L.; Ang, S. H.; Wong, J.; Ma, I.; Rao, S. P. S.; Manjunatha, U.; Lakshminarayana, S. B.; Herve, M.; et al. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 451–455.

15.Cernak, T.; Schönherr, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12256–12267.

16.Barsanti, P. A.; Aversa, R. J.; Jin, X.; Pan, Y.; Lu, Y.; Elling, R.; Jain, R.; Knapp, M.; Lan, J.; Lin, X.; Rudewicz, P.; Sim, J.; Taricani, L.; Thomas, G.; Yue, Q. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 37–41.

17.Johansson, A.; Löberg, M.; Antonsson, M.; von Unge, S.; Hayes, M.; Judkins, R.; Ploj, K.; Benthem, L.; Linden, D.; Brodin, P.; et al. J. Med. Chem. 2016, 59, 2497–2511.

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