砜—-氮杂芳环硼酸酯的完美替代物

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Suzuki-Miyaura偶联反应是合成双芳基结构最为有效的方法,其主要原因是相应的芳基硼酸简单易得,反应条件相对温和,产率和底物普适性较好。但在遇到杂芳环与杂芳环偶联时,反应效率则明显下降,甚至得不到产物,大家普遍认为其原因可能是,杂芳基硼酸(酯)(如:2-吡啶硼酸酯)容易发生脱硼反应。鉴于,2-芳基吡啶环单元广泛存在于天然产物、生物活性分子和金属配体当中,因此,发展一种普适高效的双氮杂芳的偶联反应就显得尤为重要。

砜—-氮杂芳环硼酸酯的完美替代物  第1张

牛津大学化学系Michael C. Willis教授发展的碱活化的钯催化脱砜偶联反应,并成功的应用到双吡啶环的偶联反应之中。早在2018年,他们就发展了2-吡啶烯丙基砜与芳基卤代物的偶联反应,基于该项研究,后来又发展了芳基-β-腈砜(或芳基-β-酯砜)与芳基卤代物的偶联反应,该反应主要是经过原位生成的芳基亚磺酸盐(sulfinates),继而发生后续的反应。芳基-β-腈砜(或芳基-β-酯砜)是非常稳定的试剂,其制备也相对简单。该反应可以放大,并应用到多步合成之中。

砜—-氮杂芳环硼酸酯的完美替代物  第2张


该反应的条件与四大偶联的反应条件相差不大,醋酸钯和正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXium A),碳酸钾和醋酸,加热至120度反应过夜即可。我们先来看看2-吡啶-β-腈砜能与哪些芳基溴进行偶联反应。可以看出,缺电子和富电子的芳基溴均能顺利发生反应,产率普遍较高。大家可以重点关注一下绿色标出的底物情况,双氮杂芳环偶联时,反应也非常不错。


Suzuki-Miyaura偶联反应条件下,2-吡啶-β-腈砜和2-吡啶-β-酯砜都能稳定存在,体系中的芳基溴先和硼酸(酯)偶联,第二步β-腈砜再与其它芳基溴偶联。因此,基于该特点可以设计反应的前后序列,来合成不同结构的联芳基产物。

砜—-氮杂芳环硼酸酯的完美替代物  第3张

参考文献:

Angew Chem Int Ed, 2021,60, 22461-22468, DOI: (10.1002/anie.202109146)

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