甲基化试剂-硫酸二甲酯

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硫酸二甲酯具有较强的毒性且致癌,具有强烈的刺激性和腐蚀性,可燃。在有机合成中,硫酸二甲酯常用作甲基化试剂使用,它可以在碱的作用下将羟基,羧基,氨基及亚胺甲基化,是一种价格低廉且比较好用的甲基化试剂;它和碘甲烷一样可以对人体的DNA进行甲基化,在使用过程中一定要做好防护,避免对身体造成过多伤害。硫酸二甲酯的甲基化过程可简单描述为甲基交换反应,以苯甲酸为例,如下图所示:

甲基化试剂-硫酸二甲酯  第1张

值得指出的是硫酸二甲酯只能给出一个甲基,甲基化的顺序和相应基团的酸性有关,酸性越强,越易甲基化,因此可以通过控制硫酸二甲酯的量进行选择性甲基化。硫酸二甲酯做甲基化反应的一般操作为:底物(1.0 eq),碱(2.0 eq),悬浮于某有机溶剂中搅拌一段时间,目的是先让底物先和碱生成相应的盐,然后再加入硫酸二甲酯(2.0 eq),继续反应就可以了。可室温反应也可以加热反应,至于选择什么反应温度,要看底物的活性。(一锅法做也可以,可能反应效果不如分步做的好)

硫酸二甲酯甲基化的例子:

甲基化试剂-硫酸二甲酯  第2张

操作:底物(10 g, 35mmol),无水碳酸钾(38 g, 276mmol)悬浮于无水丙酮中,室温下剧烈搅拌1h;然后在30分钟内将硫酸二甲酯(34.7g, 276 mmol)缓慢滴加到体系内,然后回流反应2h。反应液冷却至室温,后处理得到产物,99%收率。

甲基化试剂-硫酸二甲酯  第3张

操作:底物(1 eq)和无水碳酸钾(2.5 eq)悬浮于DMSO中,80度搅拌1h;然后80度下分批加入硫酸二甲酯(3.5 eq),继续反应2h。后处理后得到产物,81% yield。Ps这种邻位二羧基的化合物用碘甲烷甲基化时反应的很慢,需要不停的补加碘甲烷,而且收率也不高,有可能和羧基之间的氢键有关。

甲基化试剂-硫酸二甲酯  第4张

硫酸二甲酯亦可做季铵盐类化合物的甲基化试剂。操作:底物(1.20g,6.24mmol)和乙酸(89μL, 1.56mmol)溶于四氢呋喃(10毫升)中,10-18度下向体系内滴加混合液[硫酸二甲酯(3.94g,31.2mmol)和乙酸(89μL,1.56mmol)溶于四氢呋喃(4毫升)]。0°C下搅拌1 h,过滤,滤饼用乙醚洗涤,随后用DCM洗涤,滤饼干燥得到产物,收率95%。

甲基化试剂-硫酸二甲酯  第5张

硫酸二甲酯对碳负例子甲基化。操作:氮气保护下,TMEDA(0.15mL, 1.0eq)溶于乙醚(10毫升)中,-60度下滴加正丁基锂溶液(0.5 mL,2.0M in hexane, 1.0eq),然后将底物(283 mg, 1.0 eq)的乙醚溶液(预冷溶液)滴加进去,-60度搅拌3小时;然后将硫酸二甲酯(1.5 eq)滴加到反应液中,加毕,室温搅拌过夜。后处理后,柱层析得目标产物,94% yield。

其它的甲基化试剂及甲基化方法会后续分享。

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