mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议

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Mitsunobu反应是药化实验室经常会用到的一种反应类型,常用的偶氮类试剂有DEAD、DIAD等。mitsunobu反应中可能出现的副产物类型还是比较多的,这次主要介绍一些与底物、磷试剂及偶氮试剂相关的一些副产物。

吡啶内酰胺类底物的问题

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第1张

吡啶内酰胺类底物做mitsunobu反应有可能会出现2a和2b两种产物,很多时候我们是无法控制两种产物的比例的,有可能生成的全部是2a类型产物,也有可能全部是2b类型产物。但是如果体系内同时生成两种产物且无论比例如何,2b类型的产物无论是在lcms上还是在TLC板上,极性一般都会比2a类型产物小;也可能会有特殊情况,保险起见,可以通过二维谱鉴定一下结构。


苄醇类原料可能出现的副产物

通过分析和对比不同类型底物的反应结果,发现苄醇类底物相对比较容易与偶氮试剂发生副反应,以DIAD为例,如下图

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第2张

一般含有苄醇的底物比其它醇类底物更容易生成副产物c;我们将苄醇a的分子量记为M,副产物c的分子量M+186,lcms上为[M+187]+。副产物c很难避免,如果反应体系内副产物c占比很多,建议更换其它反应类型。


含有伯胺类的原料可能出现的副产物

分子中的胺基在偶氮试剂和磷试剂作用下,会和生成的氧磷发生反应生成氮磷双键副产物,如下图

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第3张

这个副反应产生的原因可能是:只要体系内有三苯基氧磷及偶氮试剂和磷试剂,它就可能会和伯胺进一步发生反应,脱去一分子水,生成氮磷双键副产物;可能存在的两种反应现象,即:①反应体系内几乎无产物,大部分为含伯胺的原料及氮磷双键副产物;原因可能为三苯基氧磷易与伯胺发生脱水副反应,该类型的原料不建议做mitsunobu反应,可以更换为其它类型的反应。②反应体系主要为产物和氮磷双键副产物,且随着偶氮试剂和磷试剂投量的增加,氮磷双键副产物占比也会增加;这时我们要控制偶氮试剂和磷试剂的投量比,可在很大程度上避免该副产物的生成。

其实该副产物是可以发生水解的生成伯胺和三苯基氧磷。类似于叠氮类化合物在三苯基磷与水作用下生成伯胺的反应。

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第4张


消除类型的副产物

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第5张

上图中所示,当原料中与羟基相连碳原子的邻位碳原子上有氢时,可能会出现d类型的副产物;当副产物d大量出现时,就需要更换为其它类型的反应(例如:原料b不是酚类,可以对其进行氯代或做成OMs或OTs再与原料a反应)。

试剂变质引入的副产物

mitsunobu反应一般都要用到偶氮类试剂,这些试剂需要低温且干燥条件下储存;如果储存不当,试剂就会发生变质分解,产生的杂质会对反应造成很大的影响。

mitsunobu反应出现的几种副产物及规避建议  第6张

如上图所示:当偶氮试剂储存不当时,会分解出相应的a1和a2;当我们再用这些变质的试剂做反应时,有可能会出现b1和b2类型的副产物。这时需要更换偶氮试剂了。

有时当原料溶解度差,常规溶剂不能满足要求时,我们可以用DMF或DMA等溶解度较好的溶剂。


分析反应中可能出现的杂质及其结构,能帮助我们很好地解决所遇到的问题。

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