有机合成中甲基化反应的简单汇总

在药化合成实验室，我们经常会接触到甲基化反应，一般经常会对氮、氧、硫以及碳进行甲基化(也可能对硅，磷等进行甲基化，这里不做介绍)；经常用到的甲基化试剂一般为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷、甲醛、三甲基铝及甲基硼酸等。路线好多条，适合自己的才是最好的。建议：复杂问题简单化，拒绝内卷。

羧酸的甲基化反应

羧酸的甲基化反应比较常见，所用的试剂也很多，如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷等。下面将分类进行介绍，由于碘甲烷比较常用，这里就不再举例。

以甲醇作为甲基化试剂

1.草酰氯, DMF, DCM, 零度 to rt, 0.5h （制备酰氯） 2. 甲醇, rt, 12h 99% yield	WO2021151014 A1
氯化亚砜, 甲醇, ref, 18h 78% yield	DOI:10.1016/j.bioorg.2021.105185

以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯作为甲基化试剂，发生的反应类型可以看作为酯交换反应

以重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷作为甲基化试剂。由于重氮甲烷比较危险，一般是以一种前体的形式存放于冰箱，一般都是现做现用，使用时一定要注意安全。

羟基或巯基的甲基化，一般较为常用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，也会用到一些其它试剂，由于用途有限，这里就不再介绍。

苯酚类及苯硫酚类化合物的甲基化，所用试剂一般为碘甲烷，磷酸三甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，反应类型比较简单，一般不会出现副产物。

醇或硫醇类的甲基化所用试剂与苯酚类甲基化试剂较类似，一般不会出现副产物。

如果底物上的氮、氧及硫都可以被甲基化，如何只单一的对氧或硫甲基化，而氮不被甲基化？由于硫的亲核能力强于氧和氮，因此甲基化试剂优先对硫进行甲基化；当底物上只有氮和氧可以被甲基化时，一般采用下面两种方法，可以最大可能的对氧进行甲基化。

方法一:反应中使用碳酸银。由于银会和氧会形成特殊的结构，因此碳酸银的使用可以最大限度(不能完全保证)保证只对氧进行甲基化。

方法二:当使用三甲基叔氧盐作为甲基化试剂时，只能单一地对氧或硫进行甲基化。

氮的甲基化反应

氮的甲基化最常用的方法有碘甲烷、还原胺化、Eschweiler–Clarke反应（往期的人名反应有介绍）及Chan-Lam反应等，这里要提醒一下:用碘甲烷甲基化时，当心会有季铵盐生成的风险；Eschweiler–Clarke反应只能对氨基进行甲基化，羟基与巯基不受影响，但是该反应的甲基化效果比较彻底，只能以叔氮形式存在，但是不会生成季铵盐。氮的甲基化就不再举实例了。

碳的甲基化

碳要进行甲基化反应，一般情况下该碳原子上要有吸电子基团且该碳原子上要有氢。所用碱一般为强碱，如丁基锂、钠氢、HMDSLi(Na, K)及LDA等，所用甲基化试剂一般为碘甲烷(最常用)、三氟甲磺酸甲酯、甲醛及DMF-DMA等。