有机合成中甲基化反应的简单汇总

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在药化合成实验室,我们经常会接触到甲基化反应,一般经常会对氮、氧、硫以及碳进行甲基化(也可能对硅,磷等进行甲基化,这里不做介绍);经常用到的甲基化试剂一般为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷、甲醛、三甲基铝及甲基硼酸等。路线好多条,适合自己的才是最好的。建议:复杂问题简单化,拒绝内卷。
羧酸的甲基化反应

羧酸的甲基化反应比较常见,所用的试剂也很多,如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷等。下面将分类进行介绍,由于碘甲烷比较常用,这里就不再举例。

以甲醇作为甲基化试剂

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1.草酰氯, DMF, DCM, 零度 to rt, 0.5h (制备酰氯)
2. 甲醇, rt, 12h 99% yield

WO2021151014 A1

氯化亚砜, 甲醇, ref, 18h 78% yield

DOI:10.1016/j.bioorg.2021.105185

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以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯作为甲基化试剂,发生的反应类型可以看作为酯交换反应

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以重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷作为甲基化试剂。由于重氮甲烷比较危险,一般是以一种前体的形式存放于冰箱,一般都是现做现用,使用时一定要注意安全


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羟基或巯基的甲基化,一般较为常用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等,也会用到一些其它试剂,由于用途有限,这里就不再介绍。

苯酚类及苯硫酚类化合物的甲基化,所用试剂一般为碘甲烷,磷酸三甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等,反应类型比较简单,一般不会出现副产物。

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醇或硫醇类的甲基化所用试剂与苯酚类甲基化试剂较类似,一般不会出现副产物

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如果底物上的氮、氧及硫都可以被甲基化,如何只单一的对氧或硫甲基化,而氮不被甲基化?由于硫的亲核能力强于氧和氮,因此甲基化试剂优先对硫进行甲基化;当底物上只有氮和氧可以被甲基化时,一般采用下面两种方法,可以最大可能的对氧进行甲基化。

方法一:反应中使用碳酸银。由于银会和氧会形成特殊的结构,因此碳酸银的使用可以最大限度(不能完全保证)保证只对氧进行甲基化。

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方法二:当使用三甲基叔氧盐作为甲基化试剂时,只能单一地对氧或硫进行甲基化。

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氮的甲基化反应

氮的甲基化最常用的方法有碘甲烷、还原胺化、Eschweiler–Clarke反应(往期的人名反应有介绍)及Chan-Lam反应等,这里要提醒一下:用碘甲烷甲基化时,当心会有季铵盐生成的风险;Eschweiler–Clarke反应只能对氨基进行甲基化,羟基与巯基不受影响,但是该反应的甲基化效果比较彻底,只能以叔氮形式存在,但是不会生成季铵盐。氮的甲基化就不再举实例了。

碳的甲基化

碳要进行甲基化反应,一般情况下该碳原子上要有吸电子基团且该碳原子上要有氢。所用碱一般为强碱,如丁基锂、钠氢、HMDSLi(Na, K)及LDA等,所用甲基化试剂一般为碘甲烷(最常用)、三氟甲磺酸甲酯、甲醛及DMF-DMA等。

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