吡啶氮氧化物的合成及应用

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吡啶氮氧化物在有机合成中的应用也比较广泛,它可以进行许多吡啶类化合物无法或很难进行的反应,如氯代,碳氢键活化,硝化等。原因有可能是吡啶氮被氧化后,环上的电子云密度发生了很大的改变;吡啶相当于一个硝基苯,其邻位和对位碳原子上的电子云密度低于苯环,间位碳原子上电子云密度和苯环相当;当吡啶被氧化后就相当于一个氯苯,由于氧原子对氮原子的电负性进行了平衡,从而使环上其它位置的碳原子上电子云的密度发生改变。

1:合成吡啶氮氧化物所用的氧化剂一般为:双氧水,间氯过氧苯甲酸,过氧乙酸等oxoneMMPP等,化合物结构中的羧基,酯基,卤素,羟甲基,氨基,酰胺等基团,在氧化的过程中一般不受影响,可以放心去氧化。具体例子如下:

m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)作为氧化剂的例子

吡啶氮氧化物的合成及应用  第1张

操作:底物(10.0 g59.5mmol)和间氯过氧苯甲酸(31.0 g179mmol)溶于DCM(600mL)中,室温反应2h。向体系内加入10%重铬酸钾水溶液(400 mL)DCM萃取,有机相干燥,过滤,浓缩后,重结晶得产物(10.8 g,98%)Ps:加入重铬酸钾水溶液的目的是为了淬灭体系内多余的间氯过氧苯甲酸,释放出氧气。

过硫酸氢钾(oxone)作为氧化剂的例子

吡啶氮氧化物的合成及应用  第2张

操作:底物(5.64g,  27.08mmol)溶于甲醇(40 mL)中,加入碳酸氢钠(4.55g,54.1mmol)和水(50mL),滴加过硫酸氢钾(oxone)(12.24g,19.9mmol)的水溶液(50mL),室温反应18h。加入DCM(100mL),过滤,分液,水相用DCM萃取,合并的有机相用brine洗一次,干燥,,过滤,浓缩得产物。

30%的双氧水-TFA体系或30%的双氧水-醋酸体系或30%的双氧水-甲基三氧铼体系例子。也有文献报道用过氧乙酸作氧化剂,其实本质和双氧水-醋酸体系差不多,就不再举例。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第3张

操作:零度下,5分钟内将30%的双氧水(50 mL)缓慢加入到TFA(400mL)中,再加入底物(3.07 g,19.5 mmol),升温至45度反应18h,补加30%的双氧水(30 mL),搅拌2h。反应液浓缩,用热乙酸乙酯打浆,过滤,烘干得产物。Ps文献的这种直接把含有过氧化物的溶液浓缩干的操作不太科学,容易炸。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第4张

操作:底物(1.00 g,8.3 mmol)溶于DCM(8.3mL)中,加入MTO(甲基三氧铼, 113mg, 0.45 mmol)15度下,20分钟内将30%的双氧水(1.13 mL,9.96 mmol)滴加进去,15度搅拌5h。冷却至零度,加入Na2S203水溶液(20%, 20mL),搅拌10分钟,加入EA萃取,常规后处理,正相柱层析得到产物。

过氧化物做完反应的常规后处理:反应结束后低温下向体系内加入还原剂水溶液,室温搅拌,然后再进行常规后处理操作,不要直接浓缩,有可能发生爆炸。处理过氧化物常用的试剂有:亚硫酸钠,硫代硫酸钠,硫化钠等低价硫试剂及酸性的重铬酸钾水溶液等。

2:吡啶氮氧化物的应用。

与三氯(溴)氧磷等试剂的转位氯(溴)代反应。当4位没有其它取代基时,同时会向2位和4位发生转位。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第5张

操作:底物(1 eq)和三氯氧磷(3 eq)溶于甲苯中,100度反应5h。冷却至室温,按照处理三氯氧磷的方法(在往期分享中系统地介绍了三氯氧磷的后处理方法,感兴趣的可以自己查阅),正向柱层析得到产物。

2位有甲基的吡啶氮氧化物在TFAA或乙酸酐的作用下发生转位。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第6张

操作:底物(9.6 g, 56.8 mmol)溶于乙酸酐(50 mL)90度反应2h。冷却至室温,浓缩除去乙酸酐,加入2N NaOH溶液(40 mL)80度搅拌2h。冷却至室温,DCM萃取,常规后处理,柱层析得到产物。PS:底物先在酸酐作用下生成乙酰酯,再经过碱水解得到产物。

相对于吡啶来说,吡啶氮氧化物的硝化反应就相对容易,一般硝化在4位。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第7张

操作:室温搅拌状态下,将底物(20g, 162 mmol)0.5小时内分批缓慢加入到硝化混合物中[99%硝酸(32ml)+98%硫酸(130ml)],100度反应6h。反应液冷却至室温,倒入2升冰水中,用碳酸钠固体调节pH至7,经常规后处理得到残留物经乙醇重结晶后得到产物。PS:吡啶氮氧化物4位的硝基容易被亲核试剂取代,也容易在某些试剂的作用下转换为卤素等其它基团。

吡啶氮氧化物发生的碳-氢碱活化反应,多见于2位

吡啶氮氧化物的合成及应用  第8张

操作:底物(250 mg),溴苯(0.495 ml),碳酸钾(466 mg),醋酸钯(62 mg),四氟硼酸三叔丁基膦(52 mg)悬浮于甲苯(3 ml)中,氩气氛围,110度搅拌过夜。反应物冷却至室温,过滤,浓缩,柱层析得到产物(280 mg)

吡啶氮氧化物还可以和氰化钠和氰化钾及TMSCN等氰化试剂反应,生成2氰基吡啶氮氧化物。

吡啶氮氧化物的合成及应用  第9张

操作:向TMSCN(0.95 g, 9.6 mmol)中加入底物(1 g, 8mmol)DCM溶液(10 mL),搅拌状态下滴加N,N-二甲基甲酰氯(1.03 g,9.6 mmol)DCM溶液(10 mL),室温搅拌过夜,加入碳酸氢钠溶液(100 mL,10%)DCM,常规后处理得到产物。

吡啶氮氧化物与PyBrop或磺酸酐作用,与氨基类化合物生成2-氨基吡啶类化合物

吡啶氮氧化物的合成及应用  第10张

操作:底物(1.0 eq),特戊胺(1.3 eq)DIEA(3.0eq)溶于DCM中,氮气保护体系,加入PyBrop(1.3eq),室温搅拌过夜。常规后处理得到产物。


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