Mitsunobu Reaction实例介绍及副产物分析

MitsunobuReaction（光延反应）是一种双分子亲核取代反应（SN2反应）。关于该反应的发现背景以及机理很多公众号上都有总结，这里就不再写了。在这里介绍一个实例及反应中出现的某些副产物。

一：实例介绍及路线优化

曾经做的一种底物类型，如下图这个反应是一个很常规的光延反应，但是收率不高（收率20%以下），无论是改变加料方式、反应溶剂、反应温度，还是更换偶氮试剂及膦试剂，收率几乎没有变化，但是原料醇2a几乎都消耗完了，1a仍有大量剩余。下面讲解一下优化该类反应的思路。

①  首先怀疑是不是1a这个醇的酸性不够；就想把醇2a做成氯代物，然后在和醇1a反应，如下图：

对该反应通过lcms监测时发现，产物3b很少，副产物4b的质谱信号很强，因此怀疑原料2b消除了；补加2b，产物的增量并不是很明显。因此可以确定有可能是氮甲基结构对反应影响很大。

②  将氮甲基换成氮Boc，如下图。该反应的收率就提高到>80%，反应体系仍有一个副产物，在下面会。然后在通过Eschweiler–Clarke反应（该人名反应往期有介绍，需要的可以查看）将Boc转换成甲基。

为了验证可能是氮甲基的影响，又买来氮Boc氯代物做了一个验证，如下图：

该反应3d的收率可达90%以上。结论：氮甲基可能会影响mitsunobu 反应（SN2），遇到类似结构时，如果反应收率不高，不妨换个底物，就会有意想不到的惊喜。

二：mitsunobu反应中可能出现的副产物

在做mitsunobu反应前，首先要确认偶氮试剂有没有变质，以DIAD为例，偶氮试剂会分解出来碳酸氢异丙酯，这个副产物也会参与反应。如下图：

生成副产物的分子量为原料醇R-OH的分子量加86，即M+86，lcms上为[M+87]⁺。如果你的反应里面这个副产物很多，说明偶氮试剂质量不行了；要规范储藏偶氮类试剂，减少不必要的麻烦。

mitsunobu反应里面的副产物还有一种，如下图：

生成副产物的分子量为原料醇R-OH的分子量加186，即M+186，lcms上为[M+187]⁺。这个副产物的量不会很多，具体为什么会生成这个副产物，从反应机理上能找到答案。