锌试剂

   有机锌试剂的亲核性比有机锂、镁和铝等试剂弱，但又比有机锡、硅和硼等试剂强。有机锌试剂具有适中的活泼性，具备良好的官能团兼容性，以及较高的化学、区域及立体选择性等，使得其在有机合成中的很多反应类型中备受青睐。同时，有机锌试剂容易被氧化，并且当接触质子性溶剂时还会发生分解。在很多化学反应中有机锌试剂需要现做现用，尽量避免分离纯化或者长久存放。

锌试剂的制备方法：用卤代烃和锌粉在无水THF，乙醚，苯，甲叔醚和DMA中制得，反应需要引发。制备锌试剂的注意事项：

1，锌粉的处理方法：①用1N的盐酸洗涤镁屑，然后再用水洗，乙醇洗，最后用乙醚洗，真空条件下干燥，惰性气体保护备用。②文献上对于锌粉活化方法的报道有很多，如：碘化亚铜(I)和叔丁醇钠组合，碘化镍(II)和HMDSLi组合以及氯化锂等。各种方法，各有所爱。

2，直接购买的卤代物一般可以直接使用；如果卤代物是自己合成的，在使用前尽量做一下无水处理。反应所用溶剂一般为无水的苯，THF，甲叔醚，乙醚和DMA等，市场上都能买到。反应所用的搅拌子和瓶子尽量做一下干燥处理。

3，文献上报道的引发剂组合类型反应所用的引发剂为：碘，1,2-二溴乙烷，三甲基氯硅烷等。

4，有些时候常用金属交换的方法来做锌试剂，具体方法有：①向格式试剂中加入无水氯化锌或溴化锌；②底物先用丁基锂拔氢或卤素，然后在加入无水氯化锌或溴化锌。

5，基本操作步骤举例：向插有温度计的干燥的三口瓶中依次加入活化好的锌粉(1.5mmol)、引发剂碘(5%mmol)和搅拌子，在氮气保护下加入无水THF，室温下搅拌，溶液的颜色会从红色变为无色或白色。这时缓慢滴加卤代物的THF溶液，这时通过温度计可以看到体系温度有明显的升高。加毕，反应液在室温或者加热条件下(根据底物活性而定)继续反应一段时间，即可。

下面将对不同的卤代物做锌试剂给出几个实例：

实例1：溴代烷烃做锌试剂

[Journal of Medicinal Chemistry, 2012,vol. 55, # 23, p. 10347 - 10362]

操作方法：AnhydrousLiCl (10 mmol, 2.0 equiv) was placed in an N₂-flushed sealed tubeand dried for 10 min under the vacuum with heat gun. Zinc powder (10 mmol, 2.0equiv, 325 mesh) was added under N₂ and the heterogeneous mixture ofZn and LiCl was dried again for 10 min under the vacuum with heat gun. Thesealed tube was backfilled with N₂ (This process was repeated forthree times). THF (5 mL) was added and the Zn was activated with BrCH₂CH₂Br(5 mol%) under the reflux condition for 20 min. After cooling, Me₃SiCl(1 mol%) and I₂ (0.5 mol%) was added under N₂, then themixture was refluxed for another 20 min. Alkyl bromide (5 mmol) was then addedneat at room temperature and the reaction mixture was stirred at 65 ^oCfor 12h.

实例2：环氧类做锌试剂

[Journalof the American Chemical Society, 2019, vol. 141, # 6, p. 2257- 2262]

操作方法：在一个干燥的三口瓶中依次加入搅拌子，Zn粉(1.5 mmol), I₂(5%mmol), 氮气保护体系，室温下加入DMA (10 mL), 在室温下搅拌5min，溶液的颜色从红色变为白色。这时缓慢滴加1(1mmol) 的DMA溶液，加毕，在80度下反应5h。反应液冷却至室温，直接进行下一步。

用该方法成功做成了下面的一个锌试剂。下一步产物的NMR是正确的。如下图：

实例3：α-卤代酯做锌试剂

[Journal of Medicinal Chemistry, 2016,vol. 59, # 24, p. 11138 - 11147]

操作方法：在一个干燥的三口瓶中依次加入搅拌子，Zn粉(1.05 mmol),氮气保护体系，再加入无水THF，搅拌状态下加入TMSCl(2.5%mmol)，室温条件下搅拌1h。然后缓慢滴加1(1mmol)，加毕，将反应温度升至50度，搅拌1h。反应液冷却至室温，备用。

实例4：芳环做锌试剂

[Journal of the American Chemical Society, 2013,vol. 135, # 36, p. 13605 - 13609]

操作方法：在插有温度计、装有搅拌子的干燥的三口瓶内加入1(1mmol)，氮气保护体系，室温下加入无水THF，然后将反应体系置于零下78度，待温度恒定后，缓慢滴加n-BuLi (1mmol)，加毕，搅拌0.5h，然后在缓慢滴加ZnBr₂的四氢呋喃溶液(1.1 mmol)，继续搅拌0.5h，然后在零度下搅拌0.5h。反应液恢复至室温，备用。