化学经纬
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锌试剂

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   有机锌试剂的亲核性比有机锂、镁和铝等试剂弱,但又比有机锡、硅和硼等试剂强。有机锌试剂具有适中的活泼性,具备良好的官能团兼容性,以及较高的化学、区域及立体选择性等,使得其在有机合成中的很多反应类型中备受青睐。同时,有机锌试剂容易被氧化,并且当接触质子性溶剂时还会发生分解。在很多化学反应中有机锌试剂需要现做现用,尽量避免分离纯化或者长久存放。

锌试剂的制备方法:用卤代烃和锌粉在无水THF,乙醚,苯,甲叔醚和DMA中制得,反应需要引发。制备锌试剂的注意事项:

1,锌粉的处理方法:①用1N的盐酸洗涤镁屑,然后再用水洗,乙醇洗,最后用乙醚洗,真空条件下干燥,惰性气体保护备用。②文献上对于锌粉活化方法的报道有很多,如:碘化亚铜(I)和叔丁醇钠组合,碘化镍(II)和HMDSLi组合以及氯化锂等。各种方法,各有所爱。

2,直接购买的卤代物一般可以直接使用;如果卤代物是自己合成的,在使用前尽量做一下无水处理。反应所用溶剂一般为无水的苯,THF,甲叔醚,乙醚和DMA等,市场上都能买到。反应所用的搅拌子和瓶子尽量做一下干燥处理。

3,文献上报道的引发剂组合类型反应所用的引发剂为:碘,1,2-二溴乙烷,三甲基氯硅烷等。

4,有些时候常用金属交换的方法来做锌试剂,具体方法有:①向格式试剂中加入无水氯化锌或溴化锌;②底物先用丁基锂拔氢或卤素,然后在加入无水氯化锌或溴化锌。

5,基本操作步骤举例:向插有温度计的干燥的三口瓶中依次加入活化好的锌粉(1.5mmol)、引发剂碘(5%mmol)和搅拌子,在氮气保护下加入无水THF,室温下搅拌,溶液的颜色会从红色变为无色或白色。这时缓慢滴加卤代物的THF溶液,这时通过温度计可以看到体系温度有明显的升高。加毕,反应液在室温或者加热条件下(根据底物活性而定)继续反应一段时间,即可。


下面将对不同的卤代物做锌试剂给出几个实例:

实例1:溴代烷烃做锌试剂

锌试剂 第1张

[Journal of Medicinal Chemistry2012,vol. 55, # 23, p. 10347 - 10362]

操作方法:AnhydrousLiCl (10 mmol, 2.0 equiv) was placed in an N2-flushed sealed tubeand dried for 10 min under the vacuum with heat gun. Zinc powder (10 mmol, 2.0equiv, 325 mesh) was added under N2 and the heterogeneous mixture ofZn and LiCl was dried again for 10 min under the vacuum with heat gun. Thesealed tube was backfilled with N2 (This process was repeated forthree times). THF (5 mL) was added and the Zn was activated with BrCH2CH2Br(5 mol%) under the reflux condition for 20 min. After cooling, Me3SiCl(1 mol%) and I2 (0.5 mol%) was added under N2, then themixture was refluxed for another 20 min. Alkyl bromide (5 mmol) was then addedneat at room temperature and the reaction mixture was stirred at 65 oCfor 12h.

实例2:环氧类做锌试剂

锌试剂 第2张

[Journalof the American Chemical Society2019, vol. 141, # 6, p. 2257- 2262]

操作方法:在一个干燥的三口瓶中依次加入搅拌子,Zn(1.5 mmol), I2(5%mmol), 氮气保护体系,室温下加入DMA (10 mL), 在室温下搅拌5min,溶液的颜色从红色变为白色。这时缓慢滴加1(1mmol) DMA溶液,加毕,在80度下反应5h。反应液冷却至室温,直接进行下一步。

用该方法成功做成了下面的一个锌试剂。下一步产物的NMR是正确的。如下图:

锌试剂 第3张

实例3:α-卤代酯做锌试剂

锌试剂 第4张

[Journal of Medicinal Chemistry2016,vol. 59, # 24, p. 11138 - 11147]

操作方法:在一个干燥的三口瓶中依次加入搅拌子,Zn(1.05 mmol),氮气保护体系,再加入无水THF,搅拌状态下加入TMSCl(2.5%mmol),室温条件下搅拌1h。然后缓慢滴加1(1mmol),加毕,将反应温度升至50度,搅拌1h。反应液冷却至室温,备用。

实例4:芳环做锌试剂

锌试剂 第5张

[Journal of the American Chemical Society2013,vol. 135, # 36, p. 13605 - 13609]

操作方法:在插有温度计、装有搅拌子的干燥的三口瓶内加入1(1mmol),氮气保护体系,室温下加入无水THF,然后将反应体系置于零下78度,待温度恒定后,缓慢滴加n-BuLi (1mmol),加毕,搅拌0.5h,然后在缓慢滴加ZnBr2的四氢呋喃溶液(1.1 mmol),继续搅拌0.5h,然后在零度下搅拌0.5h。反应液恢复至室温,备用。

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