长期注射胰岛素给I型糖尿病(T1D)患者的心脏、血管、眼睛、肾脏及神经造成了一定的损伤。Idorsia公司研发的CXCR3拮抗剂ACT777991目前处在Phase I阶段,其在鼠实验中表现出积极效果,显著降低了血糖水平。此外,与抗CD3抗体联合使用时可以有效缓解T1D病情。
作为ACT777991的关键起始原料,化合物1的初代合成路线是通过化合物3经过烷基化和脱苄反应得到(Scheme 1)。该路线主要问题在于烷基化反应选择性差,收率低(17%)且需通过柱层析纯化,工艺优化空间很大。为了解决该问题,Idorsia的化学工艺开发团队提出了两条新的路线并完成了相应的适应放大生产需要的工艺优化(Scheme 2)。
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去对称化策略
烷基化区域选择性问题的解决
甲基化反应条件的优化
作者尝试了多种不同类型的甲基化试剂(Table 1),其中使用Me2Zn时,LCMS显示原料消耗完全,但目标产物中控纯度仅49%。当使用较为稳定的DABAl-Me3时,30%原料消耗的同时产物纯度为15%,体系相对干净。
基于DABAl-Me3的结果,作者又对配体及溶剂进行了进一步的优化(Table 2),最终发现将配体更换为CyJohnPhos,在THF溶剂中进行反应时,原料完全转化的同时中控纯度达到83%。后续作者又对后处理展开了颇为细致的研究(Scheme 4)。
水解反应
化合物1有着较好的水溶性,为了规避这个问题,作者使用4 M HCl·dioxane进行叔丁酯的水解,随后加入IPAc作为反溶剂,产物的盐酸盐(1-HCl)能够很好的析出,从而过滤得到。
对于该路线,作者通过细致的优化解决了原工艺中烷基化选择性带来的一系列问题,收率得到大幅提升,具备了可放大生产的要求。
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三氮唑的构建策略
作者经文献调研发现,肼和乙脒类化合物反应可以直接构筑1,2,4-三氮唑骨架。随后,作者以Boc肼(化合物10)作为起始原料,经烷基化和脱Boc后得到化合物16的盐酸盐,经取代和环化反应得到化合物4,最后通过脱苄得到目标化合物。作者对该路线进行了详细的研究和优化,使其能够进行放大生产(Scheme 5)。
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总结
总的来说,该团队在初代工艺路线的基础上开发了用于合成化合物1的新方法,一种是利用去对称化策略解决了烷基化选择性问题,其二则是直接通过环化反应构筑三氮唑环骨架。相对于初代路线,二者收率均得到显著的提高,极大缩减了成本(Table 3)。对于去对称化路线而言,DABAl-Me3这一特殊甲基化试剂的可获得性是其后期生产需要关注的问题,而对化合物16分离过程中的工艺安全控制则是构建三氮唑的策略的主要关注点。
参考文献
[1] Development of a Scalable Route toward an Alkylated 1,2,4-Triazol, a Key Starting Material for CXCR3 Antagonist ACT-777991. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 928−937
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