ACT777991关键起始原料的工艺优化研究

长期注射胰岛素给I型糖尿病（T1D）患者的心脏、血管、眼睛、肾脏及神经造成了一定的损伤。Idorsia公司研发的CXCR3拮抗剂ACT777991目前处在Phase I阶段，其在鼠实验中表现出积极效果，显著降低了血糖水平。此外，与抗CD3抗体联合使用时可以有效缓解T1D病情。

作为ACT777991的关键起始原料，化合物1的初代合成路线是通过化合物3经过烷基化和脱苄反应得到（Scheme 1）。该路线主要问题在于烷基化反应选择性差，收率低（17%）且需通过柱层析纯化，工艺优化空间很大。为了解决该问题，Idorsia的化学工艺开发团队提出了两条新的路线并完成了相应的适应放大生产需要的工艺优化（Scheme 2）。

2

去对称化策略

烷基化区域选择性问题的解决

作者经过文献调研和尝试，发现化合物8能够在碱性条件下高选择性的脱卤得到目标化合物9，而化合物8也可以利用3,5-二溴-1,2,4-三氮唑（化合物7）经烷基化反应以几乎定量的收率得到（Scheme 3）。

>> 两步收率81%；

>> 碳酸铯可进一步替换为碳酸钾；

>> 第一步反应液经过滤后可直接连投至第二步。

甲基化反应条件的优化

作者尝试了多种不同类型的甲基化试剂（Table 1），其中使用Me₂Zn时，LCMS显示原料消耗完全，但目标产物中控纯度仅49%。当使用较为稳定的DABAl-Me₃时，30%原料消耗的同时产物纯度为15%，体系相对干净。

基于DABAl-Me₃的结果，作者又对配体及溶剂进行了进一步的优化（Table 2），最终发现将配体更换为CyJohnPhos，在THF溶剂中进行反应时，原料完全转化的同时中控纯度达到83%。后续作者又对后处理展开了颇为细致的研究（Scheme 4）。

>> 将反应液滴入稀盐酸中淬灭会产生叔丁酯水解杂质，且随反应规模增大，水解程度增大；

>> 使用醋酸淬灭，破坏实验未观察到水解杂质；

>> 为了避免淬灭过程中产生甲烷气体而带来安全风险，作者尝试使用包括醛酮、腈类、烷基溴和二硫化合物在内的多种亲电试剂对反应进行淬灭，均无法淬灭甲基化试剂；

>> 残留的醋酸会影响IPAc/Hep结晶体系，水洗无法有效控制醋酸残留，使用甲苯带蒸除去；

>> 211 g规模放大，83%收率，97%纯度，98%含量。

水解反应

化合物1有着较好的水溶性，为了规避这个问题，作者使用4 M HCl·dioxane进行叔丁酯的水解，随后加入IPAc作为反溶剂，产物的盐酸盐（1-HCl）能够很好的析出，从而过滤得到。

对于该路线，作者通过细致的优化解决了原工艺中烷基化选择性带来的一系列问题，收率得到大幅提升，具备了可放大生产的要求。

3

三氮唑的构建策略

作者经文献调研发现，肼和乙脒类化合物反应可以直接构筑1,2,4-三氮唑骨架。随后，作者以Boc肼（化合物10）作为起始原料，经烷基化和脱Boc后得到化合物16的盐酸盐，经取代和环化反应得到化合物4，最后通过脱苄得到目标化合物。作者对该路线进行了详细的研究和优化，使其能够进行放大生产（Scheme 5）。

化合物17的优化（Chart 1）

>> 使用乙脒，只能在醇类溶剂中进行，但存在酯交换副反应；

>> 以乙腈作为溶剂，酸性条件下得到dimer杂质，进一步对温度及酸的种类进行优化未取得更好的结果；

>> 硫代脒类化合物后处理过程中产生硫醇，气味较重；

>> 使用亚胺酰乙酸甲酯，副产物为甲醇，很容易除；

>> 化合物16盐酸盐的DSC数据显示存在一定安全风险，尝试连投反应无法进行，采取分离得到湿品后直接用于下一步；

>> 得到的化合物4纯度及含量均大于99%。

4

总结

总的来说，该团队在初代工艺路线的基础上开发了用于合成化合物1的新方法，一种是利用去对称化策略解决了烷基化选择性问题，其二则是直接通过环化反应构筑三氮唑环骨架。相对于初代路线，二者收率均得到显著的提高，极大缩减了成本（Table 3）。对于去对称化路线而言，DABAl-Me₃这一特殊甲基化试剂的可获得性是其后期生产需要关注的问题，而对化合物16分离过程中的工艺安全控制则是构建三氮唑的策略的主要关注点。

参考文献

[1] Development of a Scalable Route toward an Alkylated 1,2,4-Triazol, a Key Starting Material for CXCR3 Antagonist ACT-777991. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 928−937