“甲基”效应在药物设计中的应用

chem 2966 0

众所周知,新药研发是一个从基因到药物的高投入、高风险、长周期的过程,通常需要经历靶标发现、靶标验证、先导化合物确定和优化、临床前研究、临床试验和申报上市等多个阶段。合理的药物设计能够起到事半功倍的效果,极大地缩短研发周期,降低研发成本。在药物结构适当位置处引入甲基,可以增强活性,调节代谢稳定性,改变药物溶解性和提高靶向选择性,有时甚至可以将激动剂转变成抑制剂,这种效应被药物化学家称为“神奇的甲基效应”(Magic Methyl Effect)。甲基是药物分子中仅次于氢和氮普遍存在的基团,2021年全球销售排名前200药物中,超过一半的小分子药物至少含有一个与碳原子结合的甲基,“甲基”虽小,却蕴含大能量。下文将列举相关例子来具体说明“甲基”效应在药物设计中的应用。

辛伐他汀(Simvastatin)
基本信息:Simvastatin是由美国默克公司开发的一款HMG-CoA还原酶抑制剂,经MPA于1988年1月首次获批,后又获FDA批准,用于治疗原发性高胆固醇血症。该药在2002年达到销售峰值,实现56亿美元的销售收入,是个名副其实的“重磅炸弹”级别药物,已被列入世界卫生组织基本药物清单,是基础医疗体系的必备药物。
药物设计:20世纪70年代初日本生物化学家远藤章从桔青霉菌培养液中分离出了第一个天然的HMG-CoA还原酶抑制剂Mevastatin。遗憾的是,由于Mevastatin在小鼠试验中活性表现不佳以及在实验犬身上有致癌风险等因素,该分子研究被迫中止。70年代末默克公司研究人员从土曲霉菌培养液中分离出了Lovastatin,该分子结构只比Mevastatin多个甲基,其安全性问题依然备受担忧,后经3年的安全性研究证实Lovastatin没有致癌性,小小的“甲基”挽救了整个他汀类药物。Simvastatin是在Lovastatin的基础上改造而来,其侧链上多引入了一个甲基,由于空间位阻的作用提高了药物的代谢稳定,半衰期提高了2倍,同时降脂效果也大大提高。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第1张

塞来昔布(Celecoxib)

基本信息:Celecoxib是由美国辉瑞公司开发的一款特异性COX-2抑制剂,经FDA于1998年12月31日首次获批,用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。该药在2013年达到全球销售峰值,实现29.18亿美元的销售收入,也是个“重磅炸弹”级别药物。

药物设计:Seale公司研发选择性COX-2抑制剂时发现化合物SC-236具有较高的体内外活性和选择性,然而大鼠灌胃吸收后的血浆半衰期长达117h,会造成药物在体内蓄积而引起不良反应。将SC-236苯环上的氯原子变为甲基,得到Celecoxib,因4'-甲基可经P450酶氧化生产羟甲基和羧基与葡萄糖醛酸结合排出体内,半衰期下降12倍,更加合理。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第2张

伊马替尼(Imatinib

基本信息:Imatinib是由瑞士诺华公司开发的一款非受体型酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制剂,经FDA于2001年5月10日首次获批,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),是第一个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂,也是首个靶向治疗肿瘤的药物,商品名为“格列卫”。该药在2014年达到全球销售峰值,实现47.44亿美元的销售收入,也是个“重磅炸弹”级别药物,已被列入世界卫生组织基本药物清单,被认为是基础医疗体系中“最为有效、最为安全,满足最重大需求”的基本药物之一。

药物设计:研究人员前期发现化合物1不仅有PKC抑制活性,还有很强的Bcr-Abl蛋白酶抑制活性,结构改造时发现在苯环适当位置引入甲基会使整个分子构象发生变化,主要以化合物2的构象存在,进而屏蔽掉对PKC的抑制活性,而Bcr-Abl蛋白酶抑制活性得以保持,提高了该类化合物的靶向选择性,再经过结构修饰改善水溶性和口服生物利用度,最终得到第一个Bcr-Abl蛋白酶抑制剂Imatinib

“甲基”效应在药物设计中的应用  第3张

加奈索酮(Ganaxolone)

基本信息:Ganaxolone是由Marinus Pharmaceuticals公司开发的一款GABAA受体正向别构调节剂,具有抗癫痫和抗焦虑活性。经FDA于2022年3月18日首次获批,用于治疗2岁及以上患者的CDKL5缺乏症(CDD)相关的癫痫发作,曾获得孤儿药资格和罕见儿科疾病资格认定。

药物设计:Allopregnanolone是一种内源性GABAA受体正向别调节剂,用于产后抑郁症的治疗,因其水溶性和代谢稳定性差,口服生物利用度低,只能静脉注射。Ganaxolone是在Allopregnanolone的基础上改造而来,在羟基α位置上引入了一个甲基,使其在体内不能被氧化成酮,提高了代谢稳定性,制成的混悬剂可口服给药。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第4张

曲非奈肽(Trofinetide)

基本信息:Trofinetide是由美国Acadia Pharmaceuticals公司和澳洲Neuren Pharmaceuticals公司合作开发的一款IGF-1受体激动剂,经FDA于2023年3月10日首次获批,用于治疗2岁及以上儿童和成人患者的Rett综合征。Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病,Trofinetide是第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。

药物设计:Glypromate是一种甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸组成的内源性神经三肽,由IGF-1被酸性蛋白酶分解代谢后产生,具有广泛的生物活性和潜在的治疗作用,但在人血浆中半衰期较短小于30分钟且不能口服,严重制约其临床应用。在Glypromate脯氨酸残基四氢吡咯N原子α位引入甲基得到Trofinetide,提高了半衰期和口服生物利用度,拥有更好的药代动力学性质,能够进行口服给药。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第5张

安塞曲匹(Anacetrapib)

基本信息:Anacetrapib是由美国默克公司开发的一款CETP抑制剂,对rhCEPT和C13S突变的CETP均有抑制作用,用于治疗心血管疾病如动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等,可惜折戟在了III期临床试验中。

药物设计:研究人员前期发现化合物3具有较好的CETP抑制活性,IC50达到93.0nM,在唑烷酮结构中引入甲基得到化合物4,增强了亲和力,对CETP的抑制活性提高了6倍,再经过结构修饰最终得到Anacetrapib

“甲基”效应在药物设计中的应用  第6张

QD394-Me

基本信息:QD394-Me意大利萨萨里大学Sechi Mario和美国密歇根大学Neamati Nouri等人合作报道的氧化还原调节剂,能够引起Fe和ROS依赖的、GPX4介导的细胞死亡,可进一步开发用于胰腺癌的治疗。

药物设计:研究人员发现QD394在大鼠血浆中稳定性很差,半衰期只有6分钟,虑到对苯醌结构易于代谢在该位置引入甲基封闭代谢位点,得到化合物QD394-Me,不仅提高了代谢稳定性,还降低了毒性。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第7张

GAT-1600

基本信息:GAT-1600是加拿大达尔豪斯大学Laprairie Robert B.和美国东北大学Thakur Ganesh A.等人合作报道的hCB1R正变构调节剂,可进一步开发用于青光眼的治疗。

药物设计:研究人员发现GAT-211对cAMP和β-arrestin2的EC50分别为230nM和940nM,在硝基邻位引入甲基得到GAT-1600,其对β-arrestin2激动效应变化不大,对cAMP的抑制活性提升6倍多,hCB1R整体调节效能大大增加。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第8张

BAY-1316957
基本信息:BAY-1316957是由德国拜尔公司报道的强效、有选择性的,具有口服生物活性的人前列腺素E2受体亚型4(hEP4-R)的拮抗剂,有望显著、快速地缓解疼痛,改善患者的生活质量。
药物设计:研究人员通过高通量筛选发现苯并咪唑类衍生物为新型hEP4-R拮抗剂,化合物13为先导化合物,IC50达到4.7nM,大鼠口服生物利用度达到48%。为进一步提高代谢稳定性,在化合物13两侧苯环结构上分别引入甲基得到BAY-1316957,活性轻微下降,但生物利用度提高将近1倍,成药性质更好。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第9张

此外,复旦大学陈芬儿等人报道非核苷HIV‑1逆转录酶抑制剂16y利用甲基封闭代谢位点,提高代谢稳定性,降低了毒性。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第10张

美国弗吉尼亚联邦大学zhang yan等人报道新型阿片受体调节剂21通过引入甲基提高了药理活性,降低了hERG毒性,拥有更合理的ADME性质。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第11张

美国辉瑞公司Piotrowski David W.等人报道非甾体矿物皮质激素受体(MR)拮抗剂22利用甲基限制构象,增强与MR的结合力,提高抑制活性。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第12张

美国西北大学Silverman Richard B.和Krainc Dimitri等人报道β-葡萄糖苷脂酶调节剂喹唑林类衍生物,抑制剂5a氮原子上引入甲基后变为了激动剂8a

“甲基”效应在药物设计中的应用  第13张

美国俄克拉荷马大学Duerfeldt Adam S.等人报道选择性PPARα激动剂4u4b相比苯环上多了个甲基,不仅激动活性增强了近20倍,选择性也提高了近21倍,还拥有较好的PK性质,可见甲基的神奇之处。

“甲基”效应在药物设计中的应用  第14张

总结
结构决定性质,药物的分子结构决定着药物的理化性质、代谢过程和体内疗效,分子结构的微小变化会导致药效的巨大差异。甲基是最小的功能团,也是小分子药物里面最常见的基团,在药物分子适当位置引入甲基能够显著改变分子特性,达到意想不到的效果,合理地使用甲基化策略往往会对药物设计起到事半功倍的作用,研发人员应随身携带“神奇的甲基效应”这把新药研发中的神兵利器,该亮剑时则亮剑。

标签: 药物设计

发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~