氟代Bicyclo[1.1.1]pentanes(BCP)的合成及其药化性质

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背景介绍

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图一 BCP结构在药物化学中的应用

在前面的文章中,我们介绍了苯环类电子等排体,如BCH、BCHP等结构的合成方式以及其在药物化学中的应用,除了上述提及的结构外,Bicyclo[1.1.1]pentanes(BCP)也是常见的苯环生物电子等排体之一。自2012年首次被应用到药物结构优化中,BCP结构在药物化学中的应用越来越广泛,而与之相对应的各种官能化砌块也是各个试剂供应商的常备货架产品。

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图二 氟取代BCP结构

氟化策略是药物设计中经常用的另外一种手段,通过氟取代可以调节化合物的PKa,对于代谢敏感位点,氟代之后化合物的半衰期属性也会得到相应的改善,氟代BCP结构是一种非常有潜力的药化修饰砌块,然而BCP属于高张力的烃类结构,因此常规的氟化策略难以奏效,若干知名化学家尝试氟代BCP的合成,均未能得到理想的结果,来自Eamine的化学家通过含氟卡宾插入的策略,成功实现了氟代BCP的合成。

反应开发

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表一 基于bicyclo[1.1.0]butane(BCB)的BCP氟化策略

Bicyclo[1.1.0]butane(BCB,5)是最小的桥环碳氢结构,表现出非常高的环张力,是一种非常有用的有机合成中间体,也是共价药物设计可选的“warhead”之一,其桥头碳可被亲核试剂、亲电试剂、自由基等进攻,某种程度上可认为具有一定的双键属性,因此通过卡宾插入反应有望得到目标的氟取代BCP结构,在对卡宾前体以及相应的溶剂、相转移催化剂、碱等进行筛选后,以71%的分离收率得到氟溴双取代的BCP产物。

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图三 氟取代BCP的大量合成

将上述得到的氟、溴双取代BCP产物经雷尼镍还原掉溴后,可以得到单氟取代的BCP产物12,并且可以实现克级规模的合成,而12则可以经化学转化衍生,得到多种官能化的氟代BCP产物。
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图四 氟代BCP的衍生化

如前所述,将关键中间体5经四氢铝锂还原后,可以得到羟基类衍生物。将5氧化之后则可以得到酸酯类砌块。将5水解后经Curtis重排,可以得到胺类砌块或酸胺类砌块,上述衍生化可以满足药物化学中各种复杂接头的需求。

氟代BCP在药物化学中的应用

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图五 氟代BCP在药物化学中的应用

BCP结构由于其较高的环张力,相比于简单的四元环,虽然结构增加了一个碳,但化合物的ClogP是降低的,这对提高化合物的溶解性等属性具有非常明显的效果,当在BCP的结构中再引入一个氟原子后,在实际测试的pKa数据中也能发现上述这一特征。

总结

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图六 氟取代BCP

苯环的生物电子等排体结构近年来在药物设计中应用越来越广泛,BCP是其中最有代表性的结构之一,而氟代BCP结构合成新方法的发现,则丰富了此类结构的多样性和可选性,在进行化合物属性优化时,值得一试。


参考文献
A Practical and Scalable Approach to FluoroSubstituted Bicyclo[1.1.1]pentanes。doi.org/10.1002/anie.202205103

标签: BCP

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