哌啶等排体1-Azaspiro[3.3]heptane的合成以及相关属性

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背景介绍

哌啶等排体1-Azaspiro[3.3]heptane的合成以及相关属性  第1张

图一 哌啶及其等排体2-azaspiro[3.3]heptane

哌啶是药物化学中常用的top结构之一,有超过30多种药物含有该结构。2010年,Carreira教授课题组设计了一系列哌啶等排体结构(Ref 1),如2-azaspiro[3.3]heptane等,并详细研究了此类结构的相关属性。
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图二 哌啶等排体结构在药物设计中的应用

上述概念一经推出,便在药物设计中得到了广泛的应用。与此同时,不同取代位的哌啶螺环类等排体也被开发出来,截至目前已有超过500多篇专利、100多篇的科研文献中采用了哌啶等排体的设计理念,证实了此类结构在药物设计中的重要价值。
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图三 新型哌啶等排体1-Azaspiro[3.3]heptane

相比哌啶而言,螺环类的等排结构具有更高的构象刚性,因此在提高化合物靶点选择性以及活性方面,可能带来意想不到的收益。此外,螺环类哌啶等排体对成药属性的影响也十分明显,尤其是溶解度方面(Ref 1)。近期,Enamine报道了新一代的哌啶等排体结构1-Azaspiro[3.3]heptane的相关研究(Ref 2)。
反应开发
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图四 反应开发

1-Azaspiro[3.3]heptane合成参考了1999年Peschke的路线(Ref 3),以廉价的环丁酮为起始原料,经Wittig反应后得到的烯烃与Graf's异氰酸酯发生[2+2]环加成,得到内酰胺产物,将羰基还原后得到目标产物1-Azaspiro[3.3]heptane。整个合成路线高效、简洁,并且可实现克级以上规模的合成。
底物适用性研究
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图五 底物适用性研究

参照类似的路线,以不同取代类型的环丁酮为起始原料,经3步反应可得到对应的1-Azaspiro[3.3]heptane产物。环丁酮可以为苯环、卤代苯环、烷基、环烷基等,均能以可接受的收率得到目标产物。需要注意的是,不同取代类型的底物需要对还原条件作相应的调整,除了AlH3,LAH是额外可选的还原方式。
衍生化
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图六 3位亲电取代衍生化

将化合物1中的NH用TBS保护后,在LDA作用下与不同的亲电试剂反应,经还原后,可得到3位不同取代类型的1-Azaspiro[3.3]heptane产物,可选的亲电试剂如碘、溴代烃类、醛/酮、二甲基二硫醚等。
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图七 1-Azaspiro[3.3]heptane的化学修饰
除图六描述的基于亲电取代机理的3位衍生化方式外,还可经多种反应丰富1-Azaspiro[3.3]heptane的结构多样性,如对环上的羰基官能团杂环化、环内/外的氟化、扩环化等,可以非常便捷的设计符合不同靶点Binding site要求的砌块。
成药属性研究
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图八 碱性特征

在药物化学中,化合物的碱性可能是产生相关副作用的因素之一,对比哌啶、2-azaspiro[3.3]heptane以及1-azaspiro[3.3]heptane的pKa数据,三种结构的碱性基本在同一水平。
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图八 其他成药属性特征

以57为参比化合物,其哌啶等排体58、59在亲脂性水平方面相差不大,但溶解度下降比较明显。代谢特征方面,哌啶等排体的代谢稳定性均明显下降,相比1-azaspiro[3.3]heptane,2-azaspiro[3.3]heptane表现出更高的代谢稳定性。
总结
作为药物化学中的高频结构,哌啶具有非常重要的应用价值,在药物设计中合理、巧妙的应用哌啶等排体结构,可能会给项目带来意想不到的收益。

参考文献

1、Synthesis of Azaspirocycles and their Evaluation in Drug Discovery. DOI: 10.1002/anie.200907108;
2、1-Azaspiro[3.3]heptane as a Bioisostere of Piperidine. DOI:10.1002/ange.202311583;

3、Synthesis and in vitro characterization of new growth hormone secretagogues derived from ipamorelin with dipeptidomimetic N-terminals. 

https://doi.org/10.1016/S0223-5234(99)80086-5;

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