哌啶等排体1-Azaspiro[3.3]heptane的合成以及相关属性

chem药物研发2023-11-1834440

背景介绍

图一哌啶及其等排体2-azaspiro[3.3]heptane

哌啶是药物化学中常用的top结构之一，有超过30多种药物含有该结构。2010年，Carreira教授课题组设计了一系列哌啶等排体结构（Ref 1），如2-azaspiro[3.3]heptane等，并详细研究了此类结构的相关属性。

图二哌啶等排体结构在药物设计中的应用

上述概念一经推出，便在药物设计中得到了广泛的应用。与此同时，不同取代位的哌啶螺环类等排体也被开发出来，截至目前已有超过500多篇专利、100多篇的科研文献中采用了哌啶等排体的设计理念，证实了此类结构在药物设计中的重要价值。

图三新型哌啶等排体1-Azaspiro[3.3]heptane

相比哌啶而言，螺环类的等排结构具有更高的构象刚性，因此在提高化合物靶点选择性以及活性方面，可能带来意想不到的收益。此外，螺环类哌啶等排体对成药属性的影响也十分明显，尤其是溶解度方面（Ref 1）。近期，Enamine报道了新一代的哌啶等排体结构1-Azaspiro[3.3]heptane的相关研究（Ref 2）。

反应开发

图四反应开发

1-Azaspiro[3.3]heptane合成参考了1999年Peschke的路线（Ref 3），以廉价的环丁酮为起始原料，经Wittig反应后得到的烯烃与Graf's异氰酸酯发生[2+2]环加成，得到内酰胺产物，将羰基还原后得到目标产物1-Azaspiro[3.3]heptane。整个合成路线高效、简洁，并且可实现克级以上规模的合成。

底物适用性研究

图五底物适用性研究

参照类似的路线，以不同取代类型的环丁酮为起始原料，经3步反应可得到对应的1-Azaspiro[3.3]heptane产物。环丁酮可以为苯环、卤代苯环、烷基、环烷基等，均能以可接受的收率得到目标产物。需要注意的是，不同取代类型的底物需要对还原条件作相应的调整，除了AlH3，LAH是额外可选的还原方式。

衍生化

图六 3位亲电取代衍生化

将化合物1中的NH用TBS保护后，在LDA作用下与不同的亲电试剂反应，经还原后，可得到3位不同取代类型的1-Azaspiro[3.3]heptane产物，可选的亲电试剂如碘、溴代烃类、醛/酮、二甲基二硫醚等。

图七 1-Azaspiro[3.3]heptane的化学修饰

除图六描述的基于亲电取代机理的3位衍生化方式外，还可经多种反应丰富1-Azaspiro[3.3]heptane的结构多样性，如对环上的羰基官能团杂环化、环内/外的氟化、扩环化等，可以非常便捷的设计符合不同靶点Binding site要求的砌块。

成药属性研究

图八碱性特征

在药物化学中，化合物的碱性可能是产生相关副作用的因素之一，对比哌啶、2-azaspiro[3.3]heptane以及1-azaspiro[3.3]heptane的pKa数据，三种结构的碱性基本在同一水平。

图八其他成药属性特征

以57为参比化合物，其哌啶等排体58、59在亲脂性水平方面相差不大，但溶解度下降比较明显。代谢特征方面，哌啶等排体的代谢稳定性均明显下降，相比1-azaspiro[3.3]heptane，2-azaspiro[3.3]heptane表现出更高的代谢稳定性。

总结

作为药物化学中的高频结构，哌啶具有非常重要的应用价值，在药物设计中合理、巧妙的应用哌啶等排体结构，可能会给项目带来意想不到的收益。

参考文献

1、Synthesis of Azaspirocycles and their Evaluation in Drug Discovery. DOI: 10.1002/anie.200907108;

2、1-Azaspiro[3.3]heptane as a Bioisostere of Piperidine. DOI:10.1002/ange.202311583;

3、Synthesis and in vitro characterization of new growth hormone secretagogues derived from ipamorelin with dipeptidomimetic N-terminals.

https://doi.org/10.1016/S0223-5234(99)80086-5;

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