特殊结构构建：基于磺酰氟的3位氮取代氧杂环丁烷的合成以及其在药物设计中的应用

背景介绍

图一 酰胺键

酰胺键是药物设计中应用频率最高的成键类型之一，它既能作为氢键供体（NH），也能作为氢键受体（C=O），酰胺的氮原子为sp2杂化，因此C-N键具有部分双键特征，使得整个酰胺键的空间结构呈平面形。

图二 酰胺键的生物电子等排体

典型的酰胺键虽然能够提供非常理想的电性、空间结构等特性，但个别时候不利于药物的成药属性，如溶解性、代谢属性等，因此酰胺的生物电子等排体就成为了一个非常值得考虑的选项。3位氮取代氧杂环丁烷是近年来新兴的非经典酰胺生物电子等排体之一，但该结构的合成较为复杂、冗长，2022年James A. Bull等人在Nature Chemistry发表了基于磺酰氟的3位氮取代氧杂环丁烷的合成方法，该方法可以非常高效、便捷的合成一系列3-苯基-3-氮取代氧杂环丁烷。

反应开发

磺酰氟是一类比较特殊的试剂，常用于合成磺酸酯或磺酰胺。由于高度极化且较强的S-F键，因此磺酰氟比磺酰氯更为稳定。由于F较弱的离去性，磺酰氟对亲和取代较为稳定，需要在特定的路易斯酸或质子酸催化下才能发生，因此常被用于共价药物类的Warhead。磺酰氟也是Click反应的试剂之一，称之为SuFEx (sulfur–fluoride exchange)反应。

图三 反应开发

James A. Bull最初是希望通过磺酰氟中间体1（OSF）与胺类反应合成氧杂环丁烷磺酰胺2，然而在反应中并未观察到目标产物2，而是得到磺酰氟基团整体离去并与吗啉反应的产物3，这种意外发现为3位氮取代氧杂环丁烷的合成提供了一种新的思路。

图四 反应优化

对反应的溶剂筛选发现，上述反应适宜在极性溶剂中进行。当以甲醇为溶剂时，只得到3-甲氧基取代的产物5。当以乙腈为溶剂且不加亲核试剂时，得到3-氟取代产物4。当以硅保护的吗啉为底物，乙腈为溶剂时且不加碱时，得到目标产物3。对碱的筛选证实碳酸钾反应效果较佳（KF不溶于乙腈）。

图五 反应机理

对机理研究显示，该反应是一个典型的SN1反应，磺酰氟在热力学条件下离去生成苯基氧杂环丁烷碳正离子，然后与亲核试剂反应，得到目标产物。因此当反应体系中含有其他亲核试剂，如甲氧基、F等，在合适的条件下得到相应的加成产物。同时也观察到了碳正离子重排的产物c。值得一提的是，磺酰氟底物1表现出了非常好的稳定性，在常规条件下，可稳定保存6个月，在零下二十度保存时，能够稳定存在一年以上。

底物适用性探索

图六 亲核底物范围

对亲核试剂的底物适用性范围探索显示，大多数的亲核试剂均能以比较理想的收率得到目标产物，即使是亲核性较弱的杂环芳胺类、唑类底物。空间效应对此反应的有一定的影响，大位阻的二级胺类收率会有所下降。值得注意的是，当以吲哚为亲核试剂时，得到的是吲哚3位取代产物。

图七 芳香环底物范围

对芳香环的底物适用性范围探索显示，苯环上的供电子取代基对反应的影响有限，基本上都能够以比较满意的收率得到目标产物。但并未对杂环类的芳环进行探索，同时芳环上含吸电子基的case未报道。

氮取代氧杂环丁烷应用

图七 3位氮取代氧杂环丁烷在药物中的应用

氧杂环丁烷在药物设计中多有应用，而3位氮取代氧杂环丁烷目前在药物设计中的应用案例较少，其中比较有代表性的如RSV药物Ziresovir（齐瑞索韦），原研公司为Roche,目前处于上市审批阶段。另一个案例则是沙利度胺的衍生物，最早由Erick M. Carreira完成合成，其理化性质与体内代谢行为与沙利度胺基本一致，更进一步的研究未见后续报道。

总结

生物电子等排体是药物设计与优化中非常重要的概念，作为酰胺电子等排体，3位氮取代氧杂环丁烷目前在药物化学中的应用还比较少，一方面受限于其较为复杂的合成方式，另一方面则是其对化合物相关属性的影响知之甚少，随着合成化学的进展以及相关生化属性的探索，3位氮取代氧杂环丁烷有望能够获得更为广泛的应用。

参考文献

Amino-oxetanes as amide isosteres by an alternative defluorosulfonylative coupling of sulfonyl fluorides. https://doi.org/10.1038/s41557-021-00856-2;