基于NHC活化、Photoredox机制下醇类与芳基卤sp2-sp3碳碳偶联反应

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背景介绍
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图一常见的sp2-sp3偶联反应
sp2-sp3偶联是药物化学中经常会用到的反应类型,比较常见的sp2-sp3偶联反应如Negishi偶联(有机锌试剂)、Suzuki偶联(硼酸/酯)、镍催化/Photoredox反应(烷基卤、羧酸)等,而市场供应最多的烷基醇类化合物与芳基卤偶联的方式却屈指可数,很多时候不得不需要将醇类原料经过化学修饰为合适的偶联底物再反应
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图二 NHC与醇类加成物

(图片引自Macromolecules 2006,39,5617)

要想实现以醇类为底物的交叉偶联反应,首先需要能够将牢固的C-O键断裂,与氧元素亲和性比较高的元素如膦、硫等会与后续金属催化偶联的金属配位,因此不是一个很好的选择。有文献报道过NHC与醇类加合物催化的聚酯反应,其中NHC配体与醇类加合物再经过SET氧化,或许能够为醇类的活化提供一个解决思路。
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图三 NHC活化、Photoredox机制下醇类与芳基卤sp2-sp3碳碳偶联反应
(图片引自Nature 2021, 598, 451)

MacMillan课题组基于上述的启发,以NHC为活化试剂,其与醇类的加合物经Photoredox SET氧化、β断裂得到烷基自由基,然后与芳基卤在镍催化下得到交叉偶联产物。上述反应底物适用性广,伯醇、仲醇、叔醇类底物均能被活化,而且可兼容多种常见药物化学官能团,如羧酸、三级胺、酮、酯等结构。

反应开发

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图四 反应机制
(图片引自Nature, 2021, 598, 451

如上述设想,NHC与醇的加合物3Photoredox条件下经SET氧化得到N正离子自由基7,然后在碱的作用下脱除质子,得到α-氨基自由基8C-Oβ断裂后得到烷基自由基10和副产物carbamate 9,烷基自由基10参与到经典的镍催化自由基偶联历程中,得到终产物16

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图五 NHC配体的筛选
(图片引自Nature, 2021, 598, 451

值得一提的是,NHC配体的选择非常关键。NHC配体与醇的加合物为动态平衡状态,因此很容易解离得到游离NHC,然后与反应体系中的金属配位,筛选的NHC配体中,只有17能够以优异的收率得到目标产物,将苯环上添加两个叔丁基后,产率能够进一步提高。关于NHC配体的优化逻辑可参见原始文件以及SI。

底物适用性探索

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图六 醇类底物适用范围
(图片引自Nature, 2021, 598, 451
底物适用性实验显示,大多数伯醇、仲醇以及叔醇类底物均能以比较好的收率得到目标产物,即使是BCP叔醇结构。部分不能和NHC反应生成加合物、或产生的自由基中间体不稳定的醇类,反应效果欠佳,甚至不反应。醇类的位阻效应会对反应产生一定的影响。
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图七芳环适用范围实验
(图片引自Nature, 2021, 598, 451)

与此同时,芳基卤的底物拓展试验显示,上述条件可适用于多种芳环体系,如苯环类、芳杂环类,邻位配位基团取代对该反应的影响有限,而且上述也能够耐受多种冠能团,如炔基、酯基、羟基、氨基类。

总结

醇类作为来源最为广泛的有机化合物,由于其牢固的C-O键,因此难以直接用于偶联反应中,基于NHC活化、Photoredox机制下醇类与芳基卤sp2-sp3碳碳偶联反应,可实现多种底物类型的醇类-芳基卤交叉偶联,而且能够耐受多种官能团,是进行药物化学修饰非常有用的化学工具。


参考文献

Metallaphotoredox enabled deoxygenative arylation of alcohols. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03920-6.

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