三氟乙醚基团,完美解决杂环氯代物稳定性问题

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三氟乙醚基团,完美解决杂环氯代物稳定性问题  第1张

在有机合成和药物研发中,氮杂芳环氮邻位氯代物的使用颇为常见,其可应用于Suzuki、Buchwald、Negishi等偶联反应;也可应用于各种亲核取代反应

虽然应用广泛,但杂环氯代物的稳定性是让有机人困惑的问题。以下图为例,化合物1和化合物2的取代反应产率在45%-85%之间。产率波动如此之大,后来发现归咎于化合物1的不稳定性,其很容易在室温储存条件下水解为酚羟基(J. Org. Chem.2019, 84, 4904−4909)。

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杂环氯代物的不稳定性还可以从如下图看出,左侧三个化合物是合成右侧化合物的重要合成砌块。然而,左侧的杂环氯代物放置一个月后,都有不同程度的水解为羟基的副反应发生。

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2019年,来自辉瑞的化学家们巧妙地解决了杂环氯代物的不稳定难题,只需要通过简单的三氟乙醇参与的亲核取代,将氯转变为三氟乙醚基团,既可以稳定储存,活性又不受影响,同样合成化合物3,该方法的产率高达93%,优势显著。

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我们来看一下该反应体系的底物普适性,从下图可以看出,不同杂环骨架的三氟乙醚都能很好地与各种脂肪胺反应,产率最高可达到99%

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对于化合物8的合成,三氟乙醚在Suzuki的条件下可以稳定不水解,化合物11依次顺利进行Suzuki偶联反应和亲核取代反应;如果起始原料是双卤素取代,偶联反应可能存在选择性。

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综合来看,与相应的氮杂环氮邻位氯代物相比,三氟乙醚基团表现出更好的水解稳定性,允许在没有特殊要求的条件下储存。三氟乙基可以在温和的条件下引入,多余的三氟乙醇很容易从反应中通过蒸发去除。使用三氟乙醚作为潜在亲电试剂,还可以依次进行交叉偶联和亲核取代反应,构建复杂活性化合物结构。



参考素材:

J. Org. Chem.2019, 84, 4904−4909

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