药物化学:药物产生药效的过程(ADME)

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药物化学:药物产生药效的过程(ADME)  第1张

药物产生药效的过程

两句话,三个阶段

第一句话:药物必须以一定的浓度达到作用部位,才能产生应有的药效。药物的转运和代谢将影响药物到达作用部位的浓度。(药剂相、药动相

第二句话:药物在作用部位和生物靶点相互作用,形成复合物,产生生物化学和生物物理的变化(引用、改变或阻断一系列相互依赖的生物化学和生物物理变化),使有关生物大分子激活,从而产生药理作用。(药效相

三阶段:

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药剂相(Pharmaceutical Phase)

定义:药物在体内的初始过程,经历剂型的崩解、分散,有效成分的溶解

  • 这个时相决定了药物的释放效率
  • 恰当的药物剂型、适宜的给药途径以及制剂的质量,是主要决定因素

研究目的:优化处方和给药途径


药动相(PharmacoKinetic Phase)

定义:是指药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程

  • 药物的化学结构决定药物的吸收、分布、代谢和排泄等各个环节

研究目的:优化生物利用度


药效相(PharmacoDynamic Phase)

定义:是指药物在作用部位上与受体发生相互作用的过程

  • 通过形成药物-受体复合物,产生生物化学和生物物理的变化,使得有关生物大分子激活,从而产生药理作用
  • 若与疾病靶标发生作用,则获得治疗效果,反之则产生不良反应(副作用)

研究目的:优化所需的生物效应


Summary

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药动相-ADME

药物的药动相基本过程:一般分为吸收(Absorb)、分布(Distribute)、代谢(Metabolize)、排泄(Excrete)

药物的吸收(Absorption)

定义:指药物从给药部位等通过生物膜进入血液的运动过程

流程:药物首先吸收到血液中,再转运到作用部位,与靶标组织或器官的受体相互作用引起效应器的生物效应

讨论药物代谢和药效的前提:药物的吸收作用、血液中的药物浓度

药物的吸收方式(常见的给药途径)

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  • 消化道给药
    • 口腔和舌下的吸收:直接吸收药物进入血液,可避免药物中在肝脏中被生物代谢而失活
    • 胃的吸收:胃液的pH为1-3。弱酸性药物主要以游离酸的形式存在,较易被吸收。
    • 小肠的吸收:pH为5-7。与药物的接触面积大,停留时间长(3-8小时),药物的吸收最好
    • 大肠的吸收:pH为7-8。经代谢活化而被吸收
    • 直肠的吸收:直肠不是给药吸收的合适部位,但近肛门端血管丰富,是特殊用药部位,吸收效果良好

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  • 皮肤给药
    • 用于皮肤吸收的药物需有一定的脂溶性
    • 脂溶性药物为被动扩散,无选择性
    • 局部用药要注意慎用脂溶性大,易从皮肤吸收,有全身作用的药物,以免发生不良反应

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  • 呼吸道吸收
    • 气体或挥发性药物吸入后,由肺上皮和呼吸道粘膜吸收,由于表面积大,药物可经过这一途径迅速进入血液循环
    • 药物的溶液可以经雾化以气雾剂形式吸入
    • 固体和液体药物可制成气溶胶
    • 起效速度较快
    • 主要缺点:药物剂量不好控制,用法较麻烦

举例:硝化甘油的给药途径

  • 舌下给药

    缓解心绞痛的硝酸甘油宜舌下给药,因口服胃肠道吸收,先要经过肝门静脉可被肝脏代谢而失活

  • 皮肤给药(透皮吸收)

    制成软膏,涂于胸前皮肤,预防夜间心绞痛发作

  • 呼吸道给药

    亚硝酸异戊酯吸入后缓解心绞痛,固体和液体药物可制成气溶胶,由呼吸道给药,加速吸收而生效,为抢救重病人时给药的重要途经之一。

自己的理解:采用何种方式给药,与药物的性质、剂型、生物利用度,病人的疾病状态都密切相关。

药物的分布(Distribution)

  • 定义:给药后药物随血液循环而运转至身体各组织

  • 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用,是关键的中心关节

  • 大多数药物进入血液中,可与蛋白结合

    • 药物与血浆蛋白、组织蛋白和酶蛋白的结合是影响药物分布、代谢、排泄的重要因素
    • 药物与蛋白结合后,分子增大,不易通过生物膜,而留在血液中
    • 结合药物不易直接进行代谢转化,可减慢代谢和排泄

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药物的排泄(Excrete)

  • 定义:药物的原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官从体内排出体外的过程
  • 主要排泄途径:肾排泄和胆汁排泄
  • 肾排泄
    • 肾小球滤过:通透性较强,是没有选择性特异的过滤
    • 肾小管的被动重吸收:通过主动转运被动扩散进行,重吸收的速率和程度是由尿液的pH、药物的脂溶性及其pH决定的,上述重吸收针对脂溶性高、非解离型的药物;而极性分子和带电荷的药物一般不被重吸收,由肾脏排出
    • 肾小管的主动分泌:由有机酸转运系统和有机碱转运系统构成,带正负电荷的药物可以被主动吸收
  • 胆汁排泄
    • 药物或其代谢产物的特点:含有极性基团,带有正电荷或负电荷;有较高的分子量,一般分子量在300以上
    • 胆汁排泄是极性强而又不能在体内重吸收的带正电荷或负电荷的重要排泄途径

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药物的代谢(Metabolism)

药物代谢在酶的催化下引起化学变化

  • 官能团反应(Functionalization Reactions)

    包括氧化、还原、水解等以官能性转化为主的反应

    在药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团

  • 结合反应(Conjugation Reations)

    药物原型或经功能团代谢后的产物和内源性的水溶性小分子相结合的反应

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两个重要的概念

  • 消除半衰期(halflife,t1/2)

    药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度下降一半所需要的时间,反映药物在体内消除的快慢,是临床上确定的给药时间间隔长短的重要参数

  • 生物利用度(Biovailability)

    指药物被机体吸收进入体循环的相对量和吸收的速率,它反映了药物被机体吸收的程度,是药物制剂质量的一个重要指标。

    其中为进入体循环的量,为口服剂量


药效相-药物与受体的相互作用

基本过程

  • 识别、趋近、定锚到结合,最终药物分子有若干个原子或基团(点)结合于受体的互补位点上。
  • 药物分子必须满足两个条件:一是到达体内受体;二是与受体部位发生特定的相互作用。
  • 药物与受体之间特异性结合的过程:空间结构/化学性质的特异性结合

药物-受体的亲和力(Affinity)

药物与受体的结合能力

两者的相互作用可表示为:

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其中,R为受体;D为药物;[RD]为药物-受体复合物;为复合物结合速率常数;为复合物解离速率常数;为内在活性常数;为生物学效应;

为平衡常数,定义为药物-受体的亲和力

增大,系统释放能量,药物与受体结合,形成复合物

药物的内在活性(Intrinsic Efficacy)

内源性物质:神经递质(Transmitter)

药物与受体结合后产生效应的能力,决定效能的大小

激动剂与拮抗剂

  • 激动剂(Agonist):具有受体亲和力和内在活性
  • 拮抗剂或阻断剂(Blocking Agent):具有受体亲和力,去阻断受体的能力
  • 部分激动剂(Partial Agonist):具有占有所有受体的能力,但内在活性较弱

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构象诱导

  • 构象诱导(Conformational Induction):药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级联效应。药物与受体完全结合时产生这种构象改变。

  • 构象选择(Conformational Selection):受体以两种可互变的形式共存,并达到平衡,此时平衡常数又称为变构常数。

药效相-药物靶点

  • 人类自身的靶点:蛋白质、核酸及其他的大分子等
  • 药物靶点:广义上的受体概念,产生药效的体内大生物分子,有受体、离子通道、酶、核酸等类型

受体(Receptors)

  • 受体(receptor):是指位于细胞膜表面或细胞内具有特异性识别和结合功能的蛋白组分,通过与药物、激素、神经递质或内源性活性物质等的相互作用,转导细胞间信号,进而触发细胞内相应的生物效应。现有药物中,以受体为作用靶点的药物超过50%。
  • 功能
    • 识别与结合
    • 信号转导
    • 产生相应的生理效应
  • 特征
    • 特异性
    • 饱和性
    • 靶组织特异性
    • 高亲和性
    • 结合可逆性
  • 主要类型
    • G蛋白偶联受体:临床上45%药物的受体为该受体,诸多神经递质和激素受体都需要G蛋白介导细胞作用。
    • 门控离子通道型受体--离子通道:该类受体存在于快速反应的细胞膜上,例如地平(dipine)类药物就是钙离子通道抑制剂,治疗高血压等疾病。
    • 酪氨酸激活性受体:上皮生长因子、血小板生长因子和一些淋巴因子。
    • 细胞内受体:甾体激素、甲状激素等

酶在一些生理反应中起到催化介质的作用现有药物中,以酶为作用靶点的药物占20%之多,其中特别是酶抑制剂,在临床中具有特殊地位。

核酸

  • 现有药物中,以核酸为作用靶点的药物占3%
  • 以核酸为靶点的抗癌药物
    • 破坏DNA的结构和功能 氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安、顺铂、喜树碱
    • 作用于RNA靶点的药物 利福霉素类抗生素、氟尿嘧啶放线菌素D、多柔比星、普卡霉素等
  • 以核酸为靶点的抗病毒药物
    • 阿昔洛韦、碘苷、齐多夫定等的作用机制是干扰病毒DNA的合成

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