化学经纬
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脱叔丁基容易,上叔丁基难!学会这个方法再也不用愁!

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背景介绍
叔丁酯基团被广泛用作羧酸的保护基团,因为它对各种亲核试剂和还原剂具有极好的稳定性,并且可以在酸性条件下方便地去除保护。因此,它经常用作氨基酸的羧酸官能团的保护基团。形成tert-丁酯的常见方法包括:
  1. 羧酸与tert-丁醇的缩合
  2. 在浓硫酸存在下通入异丁烯气体
  3. 使用各种丁基化试剂,包括二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)、叔丁基异脲、叔丁基三氯乙氧基亚胺酸盐、N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、2-叔丁氧基吡啶和叔丁基乙酰丙烯酸酯,
  4. 转酯化反应
然而,这些方法基本上必须在有机溶剂中进行,它们对不溶于有机溶剂的游离氨基酸的应用是有限的。已经有几种直接形成游离氨基酸的tert-丁酯的例子,使用高氯酸(HClO4)在tert-丁酸(t-BuOAc)中是一种常用的条件。然而,高氯酸是一种潜在的危险试剂。此外,反应有时过早终止,产率和反应速率也需要改进。
本期就给大家介绍一种裸漏氨基酸和醇的高效实用的羧酸叔丁酯化的策略。(10.1055/a-2161-9689)该反应使用Tf2NH作为试剂,在有机溶剂中与氨基酸的氨基反应生成可溶性盐。Tf2NH也在这一过程中充当强酸。醋酸tert-丁酯被用作溶剂和tert-丁基化剂。该反应实现了游离氨基酸直接转化为tert-丁基酯。此外,在没有氨基的各种羧酸和醇的情况下,少量的催化量的Tf2NH足以将它们转化为tert-丁基酯和醚,产率很高。所有游离氨基酸、羧酸和醇的tert-丁基化反应都比传统方法进行得更快,产率更高。该方法是传统方法中所使用的高氯酸的潜在替代品,简单地用双(三氟甲磺酰)亚胺替换它,即可显著提高了反应速率和产率,同时提供了安全的转化。
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图片来源:Synlett
底物范
该方法可以成功地将氨基酸的tert-丁基酯转换回游离氨基,因为不用担心内酰胺形成的问题(方案2)。D-缬氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸的类似的丁基化反应顺利进行,分别以81、74和86%的产率得到所需的tert-丁基酯7、8和9。L-苯丙氨酸tert-丁基酯9被转化为(+)-和(–)-Mosher酰胺,确认没有发生外消旋化游离氨基酸中的醇羟基也很容易被叔丁基化,结果,二tert-丁基化L-丝氨酸10以定量产率获得,二tert-丁基化L-苏氨酸11以73%的产率获得。在具有两个羧酸基团的氨基酸的情况下,如L-天冬氨酸和L-谷氨酸,两个羧酸基团都被转换为它们的tert-丁基酯,分别以77%的产率得到12和以适中的产率得到13。L-半胱氨酸,具有硫醇基团,也顺利溶解和反应,得到的类似物14,其中硫醇基团也被tert-丁基化,以高收率获得。在L-酪氨酸的情况下,它具有酚基团,以68%的产率获得主要产品15,其中只有羧酸被tert-丁基化,而16,其中酚基和羧酸基团都被tert-丁基化,也作为次要产品以33%的产率获得。另一方面,L-蛋氨酸的反应很慢,只以7%的产率作为Tf2NH盐得到所需的tert-丁基酯17。这种底物范围的调查揭示了由于存在硫化物基团,除了L-蛋氨酸之外,丁基化反应适用于各种氨基酸。
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羧酸的tert-丁基化反应
在游离氨基酸的tert-丁基化反应中,使用了1.0当量的Tf2NH用于与氨基形成可溶性盐,剩余的0.1当量的Tf2NH使反应进行。因此,认为少量的催化量的Tf2NH对于没有游离氨基的羧酸的tert-丁基化反应是足够的。因此,将Tf2NH催化的tert-丁基化反应应用于各种羧酸(方案3)。将简单的羧酸肉桂酸转化为其tert-丁基酯18,仅用2摩尔%的Tf2NH,产率为76%。具有酮基的羧酸也被转化为tert-丁基酯19,产率为79%,5摩尔%的Tf2NH,不影响酮基。溴原子也耐受反应条件,通过用10摩尔%的Tf2NH处理,以66%的产率得到tert-丁基酯20。叔羧酸和苯甲酸也在催化条件下被丁基化,分别得到21和22,产率适中。催化条件适用于N-Cbz保护的氨基酸,N-Cbz-L-丝氨酸和N-Cbz-L-氮杂环丁烷-2-羧酸在5摩尔%的Tf2NH的催化下进行tert-丁基化反应,产率分别为89%和81%。因此,发现Tf2NH催化的反应适用于各种不具有可能抑制Tf2NH的功能基团(如氨基)的羧酸。
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醇的tert-丁基化反应
尽管已经有多个醇的tert-丁基化的例子,但预计目前的高活性Tf2NH的反应会减少催化剂负载和反应时间。由于小醇的tert-丁基醚挥发性大且难以处理,这次研究了高分子量的醇(方案4)。在只有2摩尔%的Tf2NH存在下,十醇的反应顺利进行,以94%的产率得到tert-丁基醚25。在1摩尔% Tf2NH存在下,苄醇转化为tert-丁基醚26,产率为75%。重要的是,由于生成了苄基阳离子,没有发生显著的分解。用1摩尔% Tf2NH处理丙炔醇,以定量产率得到27。在二元醇的情况下,无论它们是烷基还是丙炔基醇,两个醇基都被转化为tert-丁基醚,分别以90%和93%的产率得到二tert-丁基醚28和29。烯丙醇的反应也顺利进行,以88%的产率得到烯丙基tert-丁基醚30。另一方面,酚类化合物的反应像酪氨酸16一样过早终止,以34%的产率得到tert-丁基醚31。因此,除了酚类化合物之外,其他醇的tert-丁基化反应在非常少量的Tf2OH(1-2摩尔%)下顺利进行,并且产率很高。
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Tf2NH催化的tert-丁基化反应与传统方法进行比较
从L-苹果酸得到的缩酮32在醋酸和H2O中加热至回流,以去除缩酮基团,然后将溶液直接蒸发得到粗品33。在H2SO4存在下,通过CH2Cl2溶液通入异丁烯气体,得到34,产率为64%。这种方法实际上可以在克级规模上得到34,但需要重复通入异丁烯气体,并且反应需要很长时间(7天)。33的Tf2NH催化的tert-丁基化反应进行得更快,以更高的产率(78%)在很短的时间内(3小时)得到34。充分展示了该方法的高效!
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实验操作
tert-Butyl 4-Amino-2-tert-butoxybutanoate (6); Typical Procedure:
A suspension of 2-hydroxy-4-aminobutyric acid (HABA; 5; 2.15  g, 18.0 mmol) in t-BuOAc (180 mL, 0.1 M) was cooled to 0 °C.  and a solution of Tf2NH (5.58 g, 19.8 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) at  0 °C was added to the suspension. The resulting mixture was  stirred at 0 °C for 2.5 h and then slowly added to sat. aq NaHCO3  (350 mL) at 0 °C (reverse addition). The mixture was extracted  with CH2Cl2 (3 × 500 mL), and the combined organic layers were  dried (MgSO4), filtered, and concentrated under reduced pres sure. The residue was purified by flash column chromatography  [silica gel, hexane–EtOAc (5:1, 2:1, to 0:1)] to give a white deli quescent Tf2NH salt; yield: 8.1 g (86%).
tert-Butyl 3-Phenylpropanoate (18); Typical Procedure:
A solution of Tf2NH (3.3 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (0.15 mL) at  0 °C was added to a solution of hydrocinnamic acid (88.1 mg,  0.587 mmol) in t-BuOAc (5.9mL, 0.1 M). The mixture was  stirred at 0 °C for 16 h, then slowly added to sat. aq NaHCO3 (7  mL) at 0 °C. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 20 mL),  and the combined organic layers were dried (MgSO4), filtered,  and concentrated under reduced pressure. The residue was  purified by flash column chromatography [silica gel, hexane EtOAc (1:0, 20:1, to 10:1)] to give a colorless oil; yield: 92 mg  (76%).
1,6-Di-tert-butoxyhexane (29); Typical Procedure:
A solution of Tf2NH (6.6 mg, 0.023 mmol) in CH2Cl2 (0.15 mL) at  0 °C was added to a solution of hexane-1,6-diol (139 mg, 1.17  mmol) in t-BuOAc (11.7 mL, 0.1 M). The mixture was stirred at  0 °C for 16 and then slowly added to sat. aq NaHCO3 (20 mL) at  0 °C. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 30 mL), and  the combined organic layers were dried (MgSO4), filtered, and  concentrated under reduced pressure. The residue was purified  by flash column chromatography [silica gel, hexane–EtOAc (0:1,  20:1, to 10:1)] to give a colorless oil; yield: 250 mg (93%).

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