QM魔法小课堂8—站在巨人的肩膀上：哈蒙德假说

chem 药物研发 2021-04-30 12.0W+ 0

仔细听课的同学会发现，之前的计算基本只涉及杂环底物。我们在日常实践中发现，有时仅计算底物的HOMO/LUMO还不够，需要进一步模拟反应过渡态，计算反应活化能，才能对反应选择性做出准确的预测。因此，从下期开始，会为大家介绍一些相关的应用实例。

不过今天，我们先来上一堂理论课，回顾几个支撑反应过渡态计算的重要理论。

1889年• 阿伦尼乌斯公式（Arrhenius Equation）

一个化学反应为什么可以发生？反应的速率为什么有快有慢？反应的选择性又是由什么因素决定的？1889年，阿伦尼乌斯最先提出了一个经验公式，总结了反应速率与温度之间的变化规律：

图1.阿伦尼乌斯经验公式

这个公式相信大家都非常熟悉了。阿伦尼乌斯提出，反应物分子需要获取一定的能量，转化成活化分子，互相碰撞才能发生反应，他将这个能量称为活化能E_a。通过测量反应速率随温度的变化，就可以计算出反应所需的活化能。这个公式完全从实验测量所得的参数出发，其适用范围很广。但是在微观层面，对于反应发生的具体过程，以及这个公式内的特征参数，阿伦尼乌斯并没有给出详细的描述或解释。

1935年• 过渡态理论（Transition State Theory）

在这之后的几十年里，科学家们提出了很多理论，试图进一步解释阿伦尼乌斯公式，希望能直接从理论出发预测反应速率常数等。这其中，亨利·艾林等人于1935年提出的过渡态理论以及艾林公式（Eyring Equation），给出了一个更为精细的，基于统计热力学与量子力学的公式：

图2.阿伦尼乌斯经验公式与艾林统计热力学公式的对应关系

这个公式与阿伦尼乌斯公式的数学形式非常相似，但是它针对阿伦尼乌斯公式里的经验参数，给出了更具体的物理意义：

1.反应活化能: 艾林等人认为，反应不是通过简单碰撞就能发生的，而是需要反应物分子之间形成过渡态络合物。反应物分子达到过渡态所需要的能量，即为活化能。另外，过渡态理论中还引入了热力学概念，用吉布斯活化自由能ΔG‡指代反应活化能，以考虑焓变与熵变。而对于复杂反应，每一个过渡态都有相对应的活化能。

反应物分子在接触时，分子内部结构会相互作用，整个系统的势能也会不断变化。以图3为例，反应物X以稳定的构象处于反应势能面的低谷处，经由不同的反应路径，形成高能量的过渡态，数学定义上称其为马鞍点（saddle point），然后分解得到不同产物。

图3. 反应物X通过不同反应路径生成产物A或B的反应势能示意图

2. 指前因子A（pre-exponential factor）: 与分子振动以及过渡态的熵变有关。

过渡态理论最大的贡献，在于利用统计热力学，为宏观层面观察所得的阿伦尼乌斯经验公式，提供了一个微观层面的数学模型以及物理意义。理论上来说，根据分子的微观物理量，比如振动频率、质量等，通过构建反应势能面，就可以计算、预测活化能，找到过渡态。

1955年 • 哈蒙德假说（Hammond’s Postulate）

在实践中，构建反应势能面非常困难，但“反应过渡态”这一概念却为大家普遍接受。1955年，乔治·哈蒙德提出了一个迄今都意义深远的假说，其原文如下：

“如果一种过渡态和一种不稳定的中间体具有连续递变的关系，而且它们的能量差别不大，那么它们之间的转变只涉及结构上微小的变动。”

进一步引申，在单步的化学反应中，如果是高度放热的反应（图4左），因为反应物能量远高于产物，那么过渡态的能量就会近似于反应物，其结构也会更类似于反应物；而在吸热反应中（图4右），产物的能量高于反应物，过渡态能量则更接近于产物，所以结构也会更像产物。

图4. 哈蒙德假说下过渡态结构与反应物、产物的关系

反应过渡态络合物的存在时间极短，在皮秒（10^-12）级别，转瞬即逝，实验中难以捕捉。因此，哈蒙德假说最大的意义，是为我们提供了过渡态的结构模型。在这一假说的基础上，我们可以以反应物或产物为基础，推测过渡态的结构，直接从结构出发，计算达到反应过渡态所需要的能量。

图5. 利用反应过渡态能量差值计算反应产物比例

对于化学合成中经常遇到的区域选择性问题，我们可以通过比较不同过渡态的能量，预测不同产物比例。以图5的反应进程为例，反应物X可以经由反应过渡态A^‡和B^‡分别生成产物A和B。在动力学控制的化学反应中，产物A和B的比例正比于它们各自的反应速率k_A与k_B。这是今后的章节中，我们预测反应产物比例的主要依据。而在热力学控制的化学反应里，由于反应产物达到平衡，可以直接通过计算产物与反应物的势能差之比，预测产物的比例。

站在巨人的肩膀上

由于反应过渡态涉及到断键与成键的过程，而量子力学则是直接对分子内各电子的分布进行计算，与分子是否成键无关，因此，利用QM工具进行过渡态结构的模拟，有更大概率能接近真实状态，解决实验无法捕获过渡态络合物的难点，还能进一步通过研究过渡态性质，对反应结果做出预测。

回溯这些理论的诞生，我们会发现这些耳熟能详的基本概念，凝聚了很多代化学家们的心血。从最早的实验观察与宏观测量，到提出微观层面的“反应过渡态络合物”，再从能量相近的反应物或产物，推测“反应过渡态”的结构，一步步探究化学反应的发生、进程、与机理。

现在的我们，正是站在巨人的肩膀上。将前线轨道理论、哈蒙德假说，与日益成熟的量子计算工具结合起来，通过对反应物HOMO与LUMO的计算，和过渡态的模拟，辅助化学反应预测，解决日常合成路线设计里的问题，相信这也终将会成为未来的趋势！

参考资料：

[1] 傅献彩等编. 物理化学. 下册. 北京：高等教育出版社，2006.1

[2] Y. Wang (2014). First principles process planning for computer-aided nanomanufacturing In J. G. Michopoulos, C. J. J.Paredis, D. W. Rose, J. M. Vance (Ed.), Advancesin Computers and Information in Engineering Research, Volume 1. New York,NY, USA: ASME Press.

[3] G. S. Hammond. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 334-338

[4] W. J. Hehre, A. J. Shusterman, W. W. Huang (1998). A Laboratory Book of Computational Organic Chemistry. Irvine, CA, USA:Wavefunction, Inc.