QM魔法小课堂9—利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性

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在上一期的理论课里,我们提到了利用哈蒙德假说,可以构建反应过渡态的结构,计算反应活化能,辅助预测化学反应。小伙伴们是不是都很好奇,想在实际工作中演练一下呢?


我们来看下面这个例子:化合物1的烷基化反应(图一),该烷基化反应会得到的是1位还是2位的烷基化产物呢?如果得到的是混合物,两者的比例又会怎么样呢?


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图一. 吡唑N烷基化的区域选择性


带着这两个问题,我们首先分析一下该反应的进程:碱性条件下,吡唑NH去质子转化为N负离子,之后发生烷基化。

利用第三章学习的静电势图,可以比较吡唑的两个异构体中,NH的酸性强度,判断哪个NH会优先和碱反应形成负离子(图二A和B)。异构体A中的NH静电势(281  kJ/mol)略高于异构体B中的NH静电势(266  kJ/mol),但差异并不显著;而且在这个案例中这点也并无太大意义,因为NH去氢后,负离子在两个氮原子上是离域的,因此负离子状态下,两个N原子上的HOMO  lobe大小也非常接近(图二C)。

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图二. AB:化合物1两种异构体的静电势图。C:化合物1去氢后负离子的HOMO示意图
所以,在这个案例中,仅凭静电势图和HOMO分布难以判断反应的选择性。同时,由于两个氮原子的邻位分别有不同的取代基,会带来不一样的电子效应和位阻效应。因此我们需要进一步分析,来预测产物情况。




活化能计算



现在,有请本章节的主人公——活化能计算(Reaction Energy Profile,隆重登场!

活化能计算的基本概念是通过QM模拟反应成键或断键的过程,寻找反应过渡态,得到反应的活化能值,利用活化能的大小判断反应的难易,并利用活化能差值计算出不同产物的比例。

再来看我们的例子,吡唑化合物1的烷基化反应为典型的SN2反应,其机理为N负离子逐渐接近卤代烷烃,形成C-N键,同时发生C-X键的断裂。



建立反应模型


以CH3Br为反应物,我们分别在CH3Br的C原子与化合物1N1N2原子之间模拟C-N键的形成,即定义C-N之间的距离,从彼此无相互作用的远距离3.8 Å,逐渐接近至进入共价键作用范围的1.9 Å,计算这一过程中,系统能量的变化(图三)。

我们发现C-N原子间距离缩短到3.0 Å时,系统能量开始上升,说明反应物分子开始相互作用。键长缩短至2.1 Å左右时,能量达到最高点,反应物分子形成了过渡态络合物。之后C-N之间逐渐形成稳定的共价键,C-Br键断裂,系统能量降低,烷基化反应趋于完毕。


利用反应活化能差预测产物比例 


通过计算,我们发现N1位置发生烷基化反应所需的活化能约为10.77 kcal/mol,N2位置发生反应的活化能约为9.24 kcal/mol(图三)。N1位烷基化所需要的活化能比N2位的要高,说明反应更容易发生在N2位上。
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图三. N1(红)、N2(蓝)活化能以及二者的活化能差值

根据两个反应活化能的差值,我们可以进一步利用阿伦尼乌斯公式(图四)定量计算两个产物的比例(具体推导可详见第八章站在巨人的肩膀上,哈蒙德假说)。根据图三,N1与N2位烷基化反应的活化能差值QM魔法小课堂9—利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性   第4张为1.53 kcal/mol,代入图四公式后,可以计算得到25℃时,N2位产物与N1位产物的比例约为13:1。

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. 利用阿伦尼乌斯公式计算产物比例

反应活化能差值带来的启示



有些小伙伴们可能觉得数学已经离自己很遥远了,看到这样的公式有点眩晕。

这里我们总结出一个表格(表一),只需代入两个反应的活化能差E简单对比一下表格的数据,就可以得到两个产物的大概比例了,是不是方便了很多?


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表一.不同活化能差值得到产物的比例


当然,影响反应速率的因素分为内因与外因。

内因主要是反应物的性质,以及不同的反应位点和环境,需要不同的活化能。除此之外,外因也是影响反应的重要因素,如温度、溶剂、浓度、压强、催化剂等。

如表一所示,当反应的活化能差值为1.4 kcal/mol时,如果反应温度为25℃,类似室温条件时,两个产物的比例为11 : 1;当提升反应温度到125℃,类似加热条件时,两者的比例则下降为6 : 1。

我们在实践中发现,当活化能差值在1.4 kcal/mol附近时,我们可以根据经验,调节温度、溶剂等外部条件,控制产物的比例,以获取我们的目标产物。如果计算预测的活化能差值在3 kcal/mol以上甚至更高,那原产物比例则高达100 : 1及以上,逆转反应本身的偏好将非常困难,此时就需要调整思路,利用不同的反应机理或者重新规划反应顺序,以获得目标产物。

理论是要通过实践来检验的,那么具体的实验的结果是什么呢?我们在25℃下反应时,发现N2烷基化和N1烷基化两种产物的比例约为10 : 1,和我们计算的结果很接近!

总结一下,通过模拟C-N键的成键过程,我们找到了反应的过渡态,进而得到了反应活化能的差值,计算得到产物的比例,成功预测了吡唑氮烷基化的选择性偏好。


怎么样?通过本章节的学习是不是对活化能计算的应用有了一定的了解?结合QM的计算,不仅能帮助我们深入地理解和印证课本中学习的理论,还能将这些理论与计算,变成我们合成人员手中一个强有力的工具。大家记得一直来学习探讨哦!




小试牛刀



本期结束,大家有没有跃跃欲试,看看这么高大上的理论能不能在自己手里玩转呢?这里也有一个例子供大家课后思考与练习: 


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同样是吡唑类化合物3和卤代乙酰胺化合物4的烷基化反应,反应发生的位点会在哪里呢?两个底物中均出现了活泼氢,这些活泼氢会对反应的选择性产生影响吗?



温馨小提示
接下来的章节,我们将进一步介绍如何运用本章所学的活化能的知识,来解决更多的化学问题。敬请期待!



参考文献:


[1]Warren J. Hehre (2003). A Guide to MolecularMechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction,Inc.
[2]Spartan’18 Tutorial and User’s Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.p116 - p118
[3] S. Liu & L.G. Pedersen, J. Phys. Chem. A. 2009,113, 3648
[4] 无机化学 第四版 (杨宏孝 王建辉 著) 高等教育出版社第七章270-279页。



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