QM魔法小课堂10—QM在多卤素芳香底物亲核反应中的应用

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我们在QM魔法小课堂的第九章知晓了活化能的概念,并通过实例学习如何利用活化能预测吡唑氮烷基化产物情况。本章节我们再分享一个QM在多卤素取代芳香底物的SNAr反应中的应用实例。

请大家根据前面QM魔法小课堂学过的知识思考:化合物(1)在氢氧化钠/水和四氢呋喃溶液的条件下,主产物会是什么呢? 


QM魔法小课堂10—QM在多卤素芳香底物亲核反应中的应用   第1张

1. 多卤素化合物1SNAr反应

基于经验,我们会发现化合物(1)在该反应体系中有三个反应位点。嘧啶环上的C1位,C2位,以及酯基部分的C3位。

小伙伴们是否会在第一时间认为C3位酯基会优先水解成羧酸呢?

哈哈,想知道正确答案么?

先不告诉你,我们慢慢揭晓谜题!


利用LUMO初步分析底物反应位点


首先,我们根据前面几章学到的QM内容,第一时间想到计算化合物(1)的LUMO对不对?

QM魔法小课堂10—QM在多卤素芳香底物亲核反应中的应用   第2张2. 化合物1LUMO示意图(左)和LUMO Map示意图(右)
想法非常的棒!
根据QM小课堂第一章的内容:LUMO可以用来预测亲核反应的优势位点。在这个实例中,我们知道OH-作为亲核试剂,会进攻底物中LUMO lobe最大的碳。从图2可知,C1位和C2位有很明显的LUMO lobe覆盖,但是C3位的酯基却没有LUMO lobe显示。这种情况下,酯基优先水解的可能性就排除掉了,我们揭开了第一层面纱!

那么接下来,C1和C2哪个位点更容易发生反应呢?图2显示,两个位点LUMO lobe覆盖面积大小相近,进一步比较LUMO Map发现C1位与C2位的LUMO值也很接近,无法明确判断。

此时我们考虑运用第九章活化能计算的方法,通过计算在C1和C2发生SNAr反应所需活化能的大小来比较两个位置发生反应的难易。尝试揭开最后一层面纱!


利用反应活化能差预测产物情况


基于经验,为避免高估氢键作用,我们用Br-代替OH-,来计算这两个反应位点的活化能。

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3. C1(红)、C2(蓝)活化能以及二者的活化能差值

通过计算我们发现C1发生反应所需的活化能小于C2发生反应的活化能,C1位更容易发生反应。两个位点所需活化能差= 6.62 kcal/mol。从表1可以知道该反应体系下,基本只能得到C1位反应产物。
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表1. 不同活化能差计算得到的产物比例


实验结果如何呢?



我们用事实说话:在25 ℃,化合物(1)在1M氢氧化钠水溶液,四氢呋喃作为溶剂的体系中,C1位优先发生SNAr反应,而C2的氯和C3位的酯基都得以保留,得到唯一的产物:化合物2 [1,2](如图4所示)。

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图4. 多卤素化合物1的SNAr的反应结果


我们再次综合利用所学的QM知识,提前预测到反应优势产物。这样的思路是不是对您解决化学问题有帮助?

总结一下,对于多卤素芳香底物,我们首先通过计算LUMO和LUMO   Map,预测潜在的反应位点及各位点发生反应的优先性。如果不能很好确定位点选择性,或者想进一步预测产物比,我们可以通过计算活化能达到目的。利用QM计算不同位点发生反应所需的活化能,所需活化能越小,该位点发生反应需要跨越的能垒越低,反应越易进行。通过计算两者之间的活化能的差值,运用阿伦尼乌斯公式,可以进一步计算出两个产物之间的比例。



小试牛刀



一如既往地提供一个案例供大家思考,以下三个吡啶氯代物中,哪个化合物更易发生SNAr反应?


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5. 不同位点取代的吡啶氯代物

下图是三个化合物的相对活化能值,根据本章节所学知识,是不是瞬间就可以给出答案?

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图6. 不同位点取代的吡啶氯代物相对活化能之差

那么我们又有一个新问题了:为什么4-氯代吡啶会比2-氯代吡啶活性更高呢?预知详情如何,且待后续详解!


温馨小提示


接下来的QM小课堂会分享更多应用型实例,相信您会收获颇丰。记得来学哦!


参考文献:

[1] R.K. Robins, G. R. Revankar, et al. J. Heterocyclic Chem, 1985,22, 601.

[2] J.R. Zbieg, P.P. Beroza, J.J. Crawford, WO2019232216


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