吡啶酮骨架在药物研发方面的应用进展

概要

吡啶酮是一类结构比较独特的杂环，其六元芳环中同时含有羰基和N杂原子。根据氮原子与羰基相对位置的不同，有两种类型的吡啶酮：2-吡啶酮和4-吡啶酮（图1）。这类杂环在药物化学中的一些重要作用包括：1）同时充当氢键受体和氢键供体；2）充当酰胺、苯基、吡啶和其他含N或O的杂环的生物等排体；3）影响目标药物分子的亲脂性、水溶性和代谢稳定性。将吡啶酮和它们通常替换基团的物理性质比较，吡啶酮比苯基、吡啶或苯酚极性更大，因此在许多情况下它可能有益于获得更好的类药特性。与具有碱性氮的杂环（例如吡啶）相反，吡啶酮环系统是中性的、亲脂性较低，可以帮助降低脱靶活性。2-和4-吡啶酮存在于各种天然产物中，据报道其生物学活性包括抗菌、消炎、抗肿瘤以及杀虫等。由于其结构特征和相关的生物学效应，吡啶酮结构已被用作药物发现中的重要骨架[1]。

图1 2-和4-吡啶酮中的酮-烯醇互变异构[1]

吡啶酮骨架在药物中的应用

研究人员发现2020年6月1日之前FDA批准的含有吡啶酮骨架的小分子药物有44种。这些药物中约有三分之二含有4-吡啶酮，三分之一含有2-吡啶酮。吡啶酮衍生物的首次临床应用可以追溯到1962年对萘啶酸的发现。随后吡啶酮骨架作为许多抗感染药物的核心结构出现，如氟喹诺酮类抗生素和氨基甲酰基吡啶酮HIV-1整合酶抑制剂。除抗感染外，2-或4-吡啶酮骨架还存在于一些其他治疗领域的药物中，例如治疗肿瘤、心血管、呼吸系统和中枢神经系统疾病的药物（图2a）。FDA批准的吡啶酮类药物分子中具有吡啶酮双环结构的分子占61%，其中大多数为喹诺酮类抗生素（图2b）。由于将喹诺酮衍生物用作抗菌剂的历史悠久，以及使用羟基吡啶酮作为抗病毒靶标的金属螯合骨架的临床成功，4-吡啶酮是20世纪 FDA批准的含吡啶酮类药物的主要结构。而在过去的二十年中，2-吡啶酮衍生物在FDA批准的药物数量也显著增加（图2c）[1]。

图2 a FDA批准含吡啶酮药物在治疗领域分布数量，b FDA批准含吡啶酮药物的分布，c吡啶酮药物在过去20年的数量[1]

吡啶酮作为肽模拟物

2-吡啶酮的结构特征之一是嵌入的酰胺官能团使其成为有效的肽键电子等排体，结合其芳香性，2-吡啶酮在多种药物发现中被用作稳定的拟肽结构。Brown等人在寻找新的人类白细胞弹性蛋白酶（HLE）抑制剂时证明了这点。他们发现了几种基于肽的HLE抑制剂，作用效果显著，但这些合成的肽具有代谢稳定性差和口服生物利用度低的缺点(图3 )。基于三肽基三氟甲基酮抑制剂1与HLE的活性部位作用模型，可以观察到脯氨酸部分或相邻的甲基均未与该酶形成关键的相互作用,将内酰胺置换脯氨酸-丙氨酸二肽得到化合物2，尽管不如化合物1抑制作用强，但这种取代避开了两个手性碳大大降低了合成难度，且可通过吡啶酮环的进一步优化来提高药物分子活性和改善PK特性[1]。

图3 2-吡啶酮被设计为肽模拟物[1]

吡啶酮作为激酶连接基团的作用

蛋白激酶是一种重要的药物靶标，它的催化结构域中具有高度保守的三维结构。截至2020年6月1日,FDA批准的小分子激酶抑制剂有61种，其中大量候选药物正在临床评估中，并且越来越多地应用于肿瘤学以外的领域。已报道的绝大多数激酶抑制剂具有ATP竞争性，这些抑制剂与激酶铰链区形成单个或多个氢键相互作用以获得适当的结合亲和力。未取代的2-吡啶酮既可以作为氢键供体，也可以作为受体，已经在各种激酶（如Janus激酶JAK，淋巴细胞特异性蛋白激酶）项目中得到了研究。Thompson等人开发JAK抑制剂过程中发现，与其他已知的连接基团例如α-环糊精相比，带有吡啶酮的四环结构作为连接基团的化合物比其他化合物如喹唑啉或酪蛋白对JAK家族激酶的抑制作用更强，且这些含吡啶酮化合物对JAK家族成员选择性比其他测试的激酶更高，化合物3抑制丝裂原活化蛋白激酶（MEK），和丝/苏氨酸激酶β(IKK2)的IC50值小于0.5μM（图4）[1]。

图4 使用含吡啶酮的四环作为激酶连接基团的JAK抑制剂实例[1]

吡啶酮作为苯、吡啶、氮氧化吡啶的电子等排体

2-吡啶酮可作为苯环的电子等排体，这在发现非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的过程中被证实。先导化合物4对逆转录酶（RT）的主要临床相关突变体表现出广谱抗病毒活性但效果不理想（图5）。发现吡啶酮类似物5在生化和细胞环境中都是高度有效的，更重要的是2-吡啶酮会增加化合物的极性从而改善PK性能，化合物5在大鼠中能达到57％的口服生物利用度[1]。

图5 吡啶酮作为苯的电子等排体[1]

有相关报道表明吡啶酮是吡啶的有效等排体。如图6所示，化合物6是一种有效的神经肽Y5受体拮抗剂，但容易引发潜在的安全隐患。另外，这些化合物具有高的cLogP和低的水溶性。为了解决这些问题，对苯并咪唑核与苯环之间的连接区进行了结构活性关系（SAR）的探索。从苯基接头变为吡啶的化合物7增加了溶解度，但对细胞色素酶（CYP）抑制效果较差。使用吡啶酮作为连接基团可生成所需cLogP范围内的化合物8，同时改善了溶解性以及对CYP的抑制作用[1]。

图6 吡啶酮作为吡啶的电子等排体[1]

N-氧化物通常被认为具有较差的类药性质，部分原因是它们容易在新陈代谢过程被清除，此外还有遗传毒性和诱变性，因此寻找可替代的基团非常重要。发现吡啶酮可作为氮氧化吡啶的生物等排体，如图7所示，Kim等人报道了一系列基于吡咯并吡啶骨架并带有连接基团的酪氨酸激酶（MET）抑制剂，吡啶酮类似物9和10表现出与11相似的生化和细胞活性[1]。

图7 吡啶酮作为氮氧化吡啶的电子等排体[1]

参考文献

[1] Bioorg. Med. Chem. Lett. 38 (2021) 127849.