鬼臼毒素类天然产物Aglacin A、B和E的不对称全合成

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鬼臼毒素是天然芳基内酯木脂素类化合物,主要从鬼臼属植物的根茎中分离得到,具有广泛的生物活性,如抗癌、杀虫、抗真菌、抗病毒、抗炎、神经毒性、免疫抑制等。这些性质引起了医药界和学术界的广泛关注,科学家们在化学合成、构效关系和机理研究等方面做出了重要的努力。通过对鬼臼毒素的结构修饰,已经成功得到了几种商业化的抗癌药物以及候选药物。例如依托泊苷(etoposide),临床上用于治疗小细胞肺癌和多种胶质母细胞瘤。值得注意的是,在自然界中还发现了结构相似,低氧化态相关天然产物,如aglacins A、B、E和linoxepin。Aglacins是Prokscha课题组从印度尼西亚的Aglaia cordata茎皮的甲醇提取物中分离得到,属于芳基四氢萘环醚木脂素类化合物。Aglacins含有四个连续的手性中心,并且四个手性中心的绝对构型与鬼臼毒素所代表的常见木脂素有着明显差异。

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图1. 木脂素类天然产物介绍


华东师范大学高栓虎点击查看介绍)课题组,主要开展活性天然产物全合成及药物化学研究。近年来,该课题组对光促进的烯醇化Diels-Alder反应(PEDA反应)进行了深入的研究,解决了其反应性、非对映选择性和对映选择性控制问题(Nat. Commun., 20178, 622; Chem. Sci.2021, DOI: 10.1039/D1SC00883H; Chem. Soc. Rev., 201847, 7926-7953.),成功构建了含一个或连续季碳中心的蒽醇/氢化蒽酚的核心骨架,完成了聚酮类天然产物oncocalyxone B(Nat. Commun., 20178, 622)、多环萜类mycoleptodiscin A(Chin. J. Chem., 201937, 135-139)、聚酮类天然抗生素(CCS Chem., 20202, 800-812)、halenaquinone型醌类天然产物(Chem. Sci., 202112, 4747-4752)、三萜类天然产物perovskones、Hydrangenone和Hydrangenone B(J. Am. Chem. Soc., 2021143, 6370–6375)的全合成。近期,高栓虎课题组以不对称PEDA反应为关键反应,实现了aglacins A、B和E的首次不对称全合成,并修正了其绝对构型。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

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图2. 合成计划


作者首先对不对称PEDA反应进行了探究。研究发现二苯甲酮类化合物很难发生PEDA反应,尝试了多种高活性的亲双烯体后,仅与化合物16b得到了环加成反应的产物,并且反应的收率和对映选择性较差。而当作者使用富电子的芳醛时,以不饱和内酯化合物作为亲双烯体,PEDA可以顺利发生,反应在Ti(Oi-Pr)4作用下可以得到单一的endo选择性产物。进一步研究发现内酯化合物α-取代基对反应的对映选择性也有着明显的影响,当α位取代基为H时,反应活性更高,但反应的对映选择性较差(12a、12b)。当α位取代基时,可以有效的抑制消旋的背景反应,有效的提升反应的对映选择性(12c、12d,ee > 96%)。

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图3. 不对称PEDA反应构建芳基木脂素三环核心骨架


基于最优条件,作者构建了木脂素类化合物类似物分子库,使用富电子的醛类化合物与α-取代的内酯化合物进行了一系列的不对称PEDA反应的尝试,得到了27个光反应产物。反应均取得较好的收率以及对映选择性(85%~99% ee)。产物的绝对构型通过化合物30的X射线单晶衍射确定。

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表1. 木脂素类化合物类似物分子库的构建


接着,作者针对aglacins A、B和E开展了全合成研究。以α-溴代内酯化合物41作为亲双烯体与富电子芳香醛化合物13b在TADDOL型配体和Ti(Oi-Pr)4存在下,经过366 nm紫外光照射下,顺利发生环加成,并以72%产率和92% ee得到了所需的三环核心骨架42,通过X射线单晶衍射确定其结构和绝对构型。然后利用IBX氧化C-7'上的羟基,得到43,产率为82%。苄位C−H氧化则通过自由基溴化(NBS/BPO),水解得到C7位β构型羟基,以两步61%的产率得到44。在保护羟基得到TIPS硅醚化合物后,发现在反应后处理过程中加入饱和硫代硫酸钠水溶液可以迅速的脱除C8’-Br。在碱性条件下加入三氟甲基磺酸酐,得到所需的烯醇三氟甲磺酸酸酯45。然后与芳基硼酸化合物46经过Pd催化的Suzuki-Miyaura反应进行偶联,在C-7'上引入所需的芳基取代基得到化合物4747中的C7’=C8’ 四取代双键可以在低温条件下进行选择性氢化,以82%收率得到单一异构体48。为了反转C-8'手性中心的构型,作者在碱性条件下水解内酯环,然后通过DCC诱导的环化反应,在回收48的基础上,以84%的产率构建了反式B-C环。利用氢化铝锂还原49得到的二醇50,通过分子内Mitsunobu反应构建醚环,脱除TIPS保护后得到aglacine E(5)。通过分子间Mitsunobu反应将(–)-aglacin E转化为(–)-aglacin A,得到(–)-(3)。对(–)-5进行还原性脱羟基并生成(–)-aglacin B(4)。

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图4. (–)-aglacin A、B和E的全合成


作者发现合成的aglacin A、B和E的旋光值与天然的aglacin相反,这表明(–)-aglacin A、B和E是天然aglacin的对映异构体。为了证实这一点,作者在APEDA反应中使用ent-L作为手性配体,制备了ent-42,其绝对构型通过X射线单晶衍射分析确定。经过相同的路线制备得到(+)-aglacin A、B和E。得到的3-5的NMR光谱、高分辨率质谱和旋光度与天然产物的相应数据完全一致。

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图5. (+)-aglacin A、B和E的全合成


然后作者从化合物13a41的APEDA反应开始,以76%的分离收率和良好的对映选择性(93% ee)得到所需的三环骨架51,经过相应的氧化、烯醇三氟甲磺酸酯化得到化合物52,然后与芳基频哪醇硼酯化合物53进行Pd催化的Suzuki-Miyaura反应得到7,8-dihydroisojusticidine B。与55进行相同的偶联反应得到化合物56,然后在BBr3作用下脱去TBS与两个甲基,接着发生分子内Mitsunobu反应构建D环,裸露的酚羟基甲基化后得到(+)-linoxepin。

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图6. (+)-linoxepin和 7,8-dihydroisojusticidine B的全合成


总结


高栓虎研究团队通过合理设计,基于不对称PEDA反应,实现了芳基木脂素aglacins A、B和E的首次不对称全合成。通过完成aglacins A,B和E的两种对映异构体的合成,修正了这些天然木脂素的绝对构型。该策略还应用于天然芳基-二氢萘型木脂素7,8-dihydroisojusticidine B和(+)-linoxepin的合成,以及27个在C-8'上带有季碳的天然产物类似物的合成。为鬼臼毒素类天然产物的生物活性研究提供了新的可能。


华东师范大学博士研究生许蒙蒙侯敏为共同第一作者,高栓虎教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金(21971068,21772044)、上海市学术带头人计划(18XD1401500)、上海市科委计划(18JC1411303)、曙光计划(19SG21)、中央高校基本科研基金等项目的资助。



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