QM魔法小课堂19—揭开2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱

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第七章《LUMO运用进阶》的“小试牛刀”部分,我们介绍了 McDonald等人在2006年报道的一类独特的远程取代反应 (tele-substitution)[1]2,3-二氯吡嗪与锂化二硫缩醛发生取代反应,生成吡嗪C6位氢原子被亲核试剂取代,同时其对位C3上的氯原子被氢原子取代的产物。这一反应结果与我们熟悉的2,3-二氯吡嗪与其它亲核试剂(如胺、烯醇负离子等)的反应结果相矛盾[2]。例如,2,3-二氯吡嗪与锂化的苯丁酮反应会得到C2位氯被取代的产物(图1)。

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1. 2,3-二氯吡嗪参与的C2、C6位亲核取代反应

怎么来解释2,3-二氯吡嗪在这两个反应中不同的位点选择性呢?2,3-二氯吡嗪与锂化二硫缩醛的反应中,C3的氯又是如何离去的呢?

 

接下来,就让我们一起利用第一章和第七章学到的LUMOLUMO Map来试着分析这个反应过程吧。



利用LUMO & LUMO Map预测亲核反应位点



首先,计算2,3-二氯吡嗪的LUMOLUMO map示意图(图2)。


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2. 2,3-二氯吡嗪的LUMO/LUMO map(左)及LUMO+1/LUMO+1 map(右)


如图2所示,2,3-二氯吡嗪的LUMO lobes主要位于C2C3C5C6(红色)之间,而不是四个碳原子上。同时,其LUMOLUMO+1能级的能量差只有0.65 eV,所以有必要进一步分析LUMO+1能级。可以看到在该能级下C2/C3C5/C6都有明显的lobe覆盖,且大小大致相等。 LUMO+1 map显示,C5/C6LUMO+1 lobesC2/C3更加暴露于分子表面(由于Cl取代基的影响),所以C5/C6被亲核进攻的概率更大。



反应可逆性对于反应结果的影响


根据LUMO+1/LUMO+1 map结果,我们可以预测当2,3-二氯吡嗪与烯醇锂盐反应时(图3),亲核试剂优先进攻C6,其次才是C2;但是,由于C6的加成反应是可逆的,C2的反应是不可逆的。所以,反应最终得到的是C2位氯被取代的产物。


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3. 2,3-二氯吡嗪与烯醇锂盐的亲核取代反应


当亲核试剂换成锂化二硫缩醛(图4),同样,亲核试剂优先进攻C6,而这一反应是不可逆的,所以得到C6位取代的主产物。


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4. 2,3-二氯吡嗪与锂化二硫缩醛的亲核取代反应
通过以上的分析,我们知道了进攻的可逆或不可逆导致了2,3-二氯吡嗪与亲核试剂反应得到不同位点的取代产物。细心的小伙伴可能发现了在与锂化二硫缩醛的反应中,2,3-二氯吡嗪6位被取代的同时,C3位的氯原子悄悄的离开了。这是怎么回事呢?

Cl消除机理



我们提出了如图5所示的反应机理。首先,2,3-二氯吡嗪与锂化二硫缩醛不可逆的生成负离子中间体I以及共振结构II’’;用水淬灭后,负离子中间体获得一个质子形成化合物BB有四种可能的结构;化合物B消除一分子HCl得到芳构化的产物C


QM魔法小课堂19—揭开2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱   第5张5. 2,3-二氯吡嗪与锂化二硫缩醛的亲核取代反应机理
中间体B的消除历程到底从哪个结构发生呢?如图6所示,使用DFT计算得到四种异构体B1B2B3B4的分布比例大约为0 : 0.8 : 7.2 : 91.9。其中,B1能量最高,其分布几乎为零。异构体B4由于存在N=C-C=N的共轭体系,它的相对能量最低为 -6.53 kcal/mol,分布比例也最高,但是两个氯原子都连接在sp2杂化的碳原子上,不能发生HCl消除的反应。B2B3中没有这种共轭体系,但是B2B3中氯原子连接在sp3杂化碳上,可以发生消除反应。那么哪个结构优先发生接下来的消除反应呢?这里我们需要请出老朋友——反应能量变化曲线Reaction Energy Profile)。


QM魔法小课堂19—揭开2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱   第6张QM魔法小课堂19—揭开2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱   第7张

6. B的四种可能结构及其对应的相对能量和所占比例


反应能量变化曲线计算验证反应机理



我们模拟异构体B3消除HCl芳构化过程的能量变化曲线(图7)。6C-H之间的距离从1.096 Å到相互远离的3.096 Å,步长0.2 Å。加水淬灭反应的同时会生成氢氧根离子,它可以与C6位的酸性氢原子相互作用形成水分子。同时,处于同侧C3位假直立键的氯原子与这个水分子相互作用,最终以协同的方式离去。在HCl消除的同时,C3C6两个碳原子由sp3杂化变为sp2杂化,分子芳构化生成化合物C。计算结果显示该过程能量快速下降,不需要克服任何能垒,表明HCl的消除应该可以顺利发生且非常快速。

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7. 异构B3氢氧负离子作用下消除HCl的反应能量变化曲线
对于中间体B2离去的氯原子处于假平伏键,且与C6位假直立键的氢原子分布在环的两侧,不存在上述的协同作用计算反应能量变化曲线没有得到消除产物,表明该过程存在较高的反应能垒,因此,通过该途径消除的可能性较低(图8)。


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8. 构体B2在氢氧负离子作用下消除HCl的反应能量变化曲线


总结一下,通过LUMOLUMO map的分析,我们揭示了2,3-二氯吡嗪各个碳原子发生亲核取代反应的活性差异原因,以及与不同类型亲核试剂反应时的位点选择性。之后,进一步利用反应能量变化曲线计算,验证了HCl消除芳构化的反应机理,合理的解释了C3位的氯原子离去的原因。



小试牛刀


如图9所示,同样的反应条件下,将底物换成2,6-二氯吡嗪,会得到什么产物呢?我们给大家提供了2,6-二氯吡嗪的LUMO/LUMO+1 LUMO/LUMO+1 map。你能试着按上文的思路,给出一个合理的预测吗? 


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QM魔法小课堂19—揭开2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱   第11张9. 2,6-二氯吡嗪的LUMO/LUMO map(左)及LUMO+1/LUMO+1 map(右)


温馨小提示:

下一章的魔法小课堂将为大家介绍QM在辅助理解碳酸二甲酯与不同亲核试剂反应结果方面的应用,敬请期待!


参考文献:

[1] Torr, J.E.; Large, J.M.; Horton, P.N.; Hursthouse ,M.B.; McDonald, E. Tetrahedron Lett.2006, 47, 31.

[2] Joule, J.A. & Mills, K. Heterocyclic Chemistry 5th Ed. Chichester, West Sussex, UK: Blackwell Publishing Ltd., 2010, 256.

[3] 玻尔兹曼分布函数描述了在热平衡下,分子按能量高低的概率分布。


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