钯催化苄胺衍生物C-H键烯丙基化/氧化环化串联反应构建异喹啉骨架

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钯催化苄胺衍生物C-H键烯丙基化/氧化环化串联反应构建异喹啉骨架  第1张


         

导语:  

异喹啉作为一种重要的杂环化合物骨架,广泛存在于具有生物活性天然产物、有机材料、药物以及一些重要配体中,表现出独有的活性与功能。传统的合成异喹啉方法往往需要高活性的底物和苛刻的反应条件。因此,寻找简单便捷的合成方法成为了科学家们关注的重点。近日,苏州大学赵应声教授课题组在该研究领域取得了新进展Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01153)  

   

   

前沿科研成果钯催化苄胺衍生物C-H烯丙基化/氧化环化串联反应构建异喹啉骨架  

含氮杂环化合物在许多天然和合成的生物活性分子中无处不在。异喹啉作为其中重要的杂环化合物,是医学化学和制药行业中的重要组成部分。近年来,随着C-H键官能团化研究的不断深入,越来越多的科学家们使用C-H键的官能团化反应构建异喹啉骨架。例如Miura课题组报道的Rh催化下二苯甲酮亚胺与炔烃发生邻位C-H键活化和偶联环化串联反应一步合成了1-苯基异喹啉衍生物的策略Chem. Commun. 2009, 5141。随后,Hua课题组也通过芳基酮羟胺和炔烃的三组分串联反应,一锅煮法合成异喹啉类衍生物J. Org. Chem. 2012, 77, 5794)但是这些策略大都会生成1,3,4位取代的异喹啉,而获得这些位点未取代的异喹啉方法还少有报道。苏州大学赵应声课题组设想,能否以活性很高的草酰胺保护的苄胺为起始原料,与醋酸烯丙酯发生串联反应构建少取代基杂环化合物从而实现异喹啉骨架构建(图1  

钯催化苄胺衍生物C-H键烯丙基化/氧化环化串联反应构建异喹啉骨架  第2张  

1. 钯催化苄胺衍生物C-H烯丙基化/氧化环化串联反应构建异喹啉骨架  

来源:Organic Letters  

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2. 苄胺底物拓展  

来源:Organic Letters  

   

作者首先以草酰胺保护的苄胺与醋酸烯丙酯为底物对反应条件进行优化,在最优的反应条件下能以71%的收率得到二氢异喹啉类化合物。随后作者探究了不同取代基的苄胺的适用情况(图2)。整体上,反应能够适用于各种取代基如甲基、甲氧基、异丙基、叔丁基、苯基和各种卤素等,具有良好的官能团适应性。从取代基位置来看,无论是邻位、间位还是对位取代,反应都能很好的进行,得到相应的二氢异喹啉衍生物。另外,当使用2-甲基烯丙基胺时,反应也能够进行,以30%的收率得到了吡啶衍生物,这为吡啶的合成提供了有力的工具。  

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3. “一锅”两步法合成异喹啉骨架  

来源:Organic Letters  

   

为了进一步体现这种合成方法的实用性,作者尝试用一锅两步法直接合成异喹啉衍生物,即串联反应结束后,不进行任何处理直接加入氢氧化钠、乙醇脱除保护基团同之前一样,作者顺利以中等至良好的收率合成出了一系列3-甲基异喹啉衍生物(图3)。有意思的是,当使用含氟的苄胺底物时,生成的含氟异喹啉产物会与溶剂乙醇发生反应得到乙氧基取代的异喹啉产物。  

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4. 反应的应用  

来源:Organic Letters  

   

为了证明这种合成异喹啉骨架策略的应用性,作者还将反应规模扩大到克级,结果65%的收率得到了目标产物(图4)。接着又通过对产物进一步衍生成功在原有异喹啉环上引入了芳环。2-((4-(氨甲基)苯基)氨基)-2-氧乙酸被认为是一种生物活性分子。其含有异喹啉骨架的衍生物也可以很容易地由对氨基苄胺合成  

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5. 机理探究实验  

来源:Organic Letters  

   

为了探究该反应的机理,作者进行了一系列实验(图5)。作者首先以苄胺底物的烯丙基化产物为原料,标准反应条件下得到了72%收率的成环产物,这说明该反应可能存在β-OAc消除的烯丙基化过程。最后,作者也在模板条件下氘代乙酸进行了氘实验,结果表明邻位C-H键可能经历可逆活化过程  

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6. 可能的机理  

来源:Organic Letters  

   

基于以上的实验结果和先前相关文献的报道,作者提出了一种可能的机理(图6):首先苄胺的邻位发生C-H键活化从而生成环状Pd中间体II,接着烯烃插入形成一个新的七元环状中间体III经历β-OAc消除产生了苄胺的烯丙基化产物IV,随后发生分子内环化形成中间体V,该中间体依次经过β-H消除和双键异构化形成目标产物在此过程中,Pd催化剂解离并被盐氧化参与下一个催化循环。  


 

总结:苏州大学赵应声课题组开发了一种在Pd(OAc)2催化下草酰胺导向的苄胺化合物与醋酸烯丙酯通过C-H键烯丙基化/氧化环化串联反应得到一系列异喹啉衍生物的方法,许多官能团都能兼容,并能够得到中等至良好收率的二氢异喹啉类化合物。更重要的是,通过后续导向基团脱除的一锅两步法,能够直接得到3-甲基异喹啉类衍生物。该反应为构建异喹啉化合物提供了一个简便的新方法。  


 

研究工作实验部分主要由硕士研究生陈宇杰完成。研究工作得到了中国自然科学基金(No. 21772139、江苏省前瞻性研究计划(17KJA150006、江苏省杰出青年自然科学基金(BK20180041、苏州市科技基础设施项目(SZS20170)、PAPD项目和河南师范大学化学化工学院开放研究基金的资助。  


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