(+)-Euphorikanin A的首次对映选择性全合成

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大戟科植物是生物活性天然产物的重要来源,迄今为止,科学家已从中发现多种具有抗肿瘤和抗病毒等活性的二萜类化合物。如图1所示,Euphorikanin A (1) 是由兰州大学张占欣团队于2016年从甘遂(Euphorbia kansui)的根部分离出来的一种新型二萜类化合物(Org. Lett.201618, 2844)。从结构上来讲,它具有5/6/7/3-稠合的四环骨架并包含八个连续的立体中心,同时还在羟基取代的 Cα-桥头上具有桥环 [3.2.1]-γ-内酯。值得一提的是,初步研究显示Euphorikanin A对两种人类肿瘤细胞系(NCI-446和 HeLa)表现出细胞毒性。甘遂根是一味传统的中草药,并且近年来有研究表明甘遂根提取物可以重新激活潜伏HIV,这或许为该疾病提供新的治疗方法。此外,张占欣团队还提出了一种生物合成途径,并表明Euphorikanin A很可能是重排的巨大戟烷。


尽管巨大戟烷二萜类化合物已被广泛研究,但目前还尚未报道过Euphorikanin A的全合成。近日,瑞士苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira教授课题组首次实现了(+)-Euphorikanin A (1) 的对映选择性全合成。该全合成的关键步骤在于SmI2介导的酮-烯酯环化串联反应(一步法构建两个环)和原位生成的乙烯基锂物种对α-酮内酯的分子内加成(构建B环)。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

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图1. (+)-Euphorikanin A 的结构及关键转化。


如图2所示,其逆合成分析如下:1可通过3的分子内加成制备而成,而3又可以通过4的α-氧化来合成。值得一提的是,4的合成关键在于如何构建稠合的[5,5]双环体系,这或许要通过5的极性反转环化串联反应制备,5则可以由环庚烯酮6的aldol-加成得到,而6可从廉价易得的起始原料(+)-3-carene (2)制备而成。

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图2. 逆合成分析。


尽管Yamakawa等人先前报道了从 (+)-3-carene (2) 制备6的方法,但是作者对该方法进行了改良以实现大规模的合成(图3)。具体而言,(+)-3-carene (2) 先在-78 °C下进行臭氧化,然后用CeCl3•7H2O处理以形成二甲基缩醛,后者无需纯化即可用于下一步。接着,在动力学控制的条件下用 LDA和Me3SiCl 处理得到烯醇硅醚7,后者在SnCl4的作用下以三步32%的总收率得到Mukaiyama-Aldol加合物。最后,将该加合物置于回流的乙酸中便可得到目标烯酮6。需要指出的是,该过程仅需两次柱层析纯化,因此能够高效地实现6的大规模合成。

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图3. 烯酮6的合成。


接下来,化合物6先与Me2CuLi进行共轭加成得到烯醇化物,后者与醛8发生Aldol加成反应,以79%的分离收率得到单一的非对映异构体醇9(由NMR确定),随后仲醇经TBS保护以较高的收率 (78%) 得到10。接着,10在 LiHMDS的作用下与氯代二噻烷11进行烷基化,以90%的收率得到单一的非对映异构体12,后者经DDQ氧化得到伯醇13。然而,在柱层析纯化过程中,13很容易形成环状半缩醛,这意味着很难将其氧化成相应的酮醛。事实上,如果将未纯化的伯醇直接进行Parikh-Doering氧化,就能以两步45%的总收率获得醛14,后者经Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 烯化反应便可得到单一的非对映异构体——E-烯酯15。接着,在THF中用SmI2和2当量MeOH处理15,以78%的收率得到单一的产物。NMR光谱分析表明存在乙酯,而红外光谱表明是醇,这意味着已经形成了碳五元环,但不是所需的稠合内酯。此外,NOESY结果与16中 C(3)的构型一致,这似乎不会发生内酯化。因此,作者认为16是经过有利过渡态形成的(图4),并且有两个因素对反应的立体化学至关重要。首先,酮和酯与钐形成螯合物,然后形成环状过渡态。其次,该中间体采用空间相互作用最小的构象。

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图4. 酮-烯酯环化的尝试。


在此基础上,作者尝试使用非对映异构的 Z-烯酯来进行酮-烯酯环化反应以产生C(3)处互补的立体化学。具体而言,醛14通过 Still-Gennari烯化反应,以76%的收率得到环化前体——Z-烯酯17(图5),后者经SmI2、MeOH/THF处理,以极好的收率(89%)分离出单一的产物18,且NMR分析表明存在γ-内酯。

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图5. Z-烯醇的自由基环化。


随着一步成功安装两个环,Euphorikanin A (1) 全合成的剩余挑战是如何构建B环以及在A环中引入双键。如图6 所示,18在乙腈水溶液中经PIFA处理(脱除二噻烷),以极好的收率 (95%) 得到醛19,后者经Ramirez烯化反应形成1,1-二溴-烯烃20。接着,20n-Bu4NF的作用下进行脱保护,以90%的收率得到中间体仲醇,后者经Martin’s sulfurane处理便可得到21及其区域异构烯烃(可分离)。随后,作者根据Tanino和Myashita开发的方法(即Me2CuLi、I2)处理21,以74%的收率得到乙烯基碘化物22。尽管产物22中含有少量相应的Z-乙烯基溴化物和二甲基衍生物,但是它们不影响后续的转化。22与Davis试剂反应实现α-羟基化,然后经Dess-Martin氧化便可得到α-酮内酯23。然而,在iPrMgCl•LiCl或Nozaki-Hiyama-Kishi 条件下处理23没有实现卤素-金属交换。幸运的是,在-78 °C的Et2O中用t-BuLi 处理乙烯基碘23能形成乙烯基锂中间体,后者对α-酮内酯进行化学选择性的分子内加成,最终以40%的收率合成(+)-Euphorikanin A (1),并且所有的分析数据(1H NMR、13C NMR、HRMS、IR、[α]D)均与天然产物报道的数据一致。

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图6. (+)-Euphorikanin A (1) 的全合成。


总结


Carreira教授课题组从 (+)-3-carene (2)出发,总共经19步实现了(+)-Euphorikanin A (1)的首次对映选择性全合成。其核心步骤包括SmI2介导的酮-烯酯环化串联反应(一步法构建A环和γ-内酯)和原位生成的乙烯基锂物种对α-酮内酯进行的化学选择性分子内加成(构建B环)。该合成路线首次实现了不寻常且高度官能团化的 Euphorikanin 骨架的构建,对该家族其它多环二萜类化合物的合成具有重要的借鉴意义。


Enantioselective Total Synthesis of (+)-Euphorikanin A

Moritz J. Classen, Markus N. A. Böcker, Remo Roth, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira

J. Am. Chem. Soc.2021143, 8261–8265, DOI: 10.1021/jacs.1c04210


标签: 全合成

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