Cu基光催化体系进行构建不对称C-N键

在有机化学方法学中，通过亲核试剂对烷基亲电基团进行取代的反应能进行高效率汇聚合成，虽然目前近些年间使用碳亲核试剂进行过渡金属催化受到广泛进展，但是氮亲核试剂的相关反应进展较为缓慢。此外，在多种取代反应中，构建化学键并不困难，真正的难题是反应的立体选择性。

有鉴于此，加州理工学院Gregory C. Fu, Jonas C. Peters等报道了以消旋的烷基亲电试剂，通过广泛存在的酰胺作为氮亲核试剂，以Cu基光催化体系进行构建不对称C-N键。这种不对称N-烷基化反应方法的实现：双膦配体、苯酚盐、手性二胺与Cu在溶液中原位组装，其中形成Cu/双膦/酚复合物作为光催化剂、手性Cu/二胺作为催化剂实现对映选择性构建C-N键。该反应拓展了烷基亲电试剂的对映选择性N亲核取代反应的领域，亲电试剂不再局限在sp-或sp²-杂化碳上引入亲电试剂。

背景

酰胺在生物活性分子中是一种重要的官能团，同时，从羧酸及其衍生物与有机胺出发合成酰胺在医药领域中可能是最为常见的反应方法。目前合成对映酰胺分子的常用方法是进行对映结构有机胺的酰基化。从理论上，通过不对称亲电试剂对一级酰胺进行N-烷基化能够合成得到手性二级酰胺，但是由于非活化状态的二级烷基亲电试剂活性较低，目前这种反应过程仍未在相关报道中实现。

烷基亲电试剂与氮亲核试剂之间的C-N偶联在有机化学领域中应用广泛，但是该反应通过经典的S_N2或S_N1过程进行需要克服一定问题，S_N2反应过程中可能伴随着E2消除反应，S_N1反应过程中亲核试剂可能通过质子化形成Lewis酸碱对导致反应无法正常进行。此外，两种经典反应都难以从消旋原料出发，进行对映汇聚合成。

新发展

图1. (a) 经典不对称酰胺合成方法 (b) 新型Cu光-不对称协同催化方法

由于目前催化方法学的发展，有相关光催化方法报道，烷基亲电试剂能够激发生成自由基亲电试剂，因此具有更高的反应活性，能够通过自由基过程构建C-N化学键。

因此，作者基于此发展了通过对映体汇聚C-N键偶联进行不对称合成酰胺的自由基合成方法学，这种自由基反应过程不仅扩展了反应兼容性，而且实现了以消旋结构分子出发进行立体选择性合成。

具体的，以一级酰胺、未活化的消旋烷基亲电试剂作为反应物，通过Cu催化剂体系和蓝光LED光催化。通过双膦配体、酚配体与Cu配合，得到激发态强还原性的Cu光催化剂能够活化惰性烷基亲电试剂；不对称二胺分子与Cu配合得到手性Cu催化剂，能够合成C-N键、控制立体选择性双重作用。

手性Cu/二胺催化剂区分烷亲电试剂的类似烷基取代基。通过Lewis碱功能团对底物中两个位点同时进行识别，因此能够在立体决定步骤对类似的基团进行区分，因此在合成C-N键的过程中实现不对称催化。

反应情况

图2. 反应情况

图3. 反应机理

以二级溴化物（racemic）、一级酰胺作为反应物，Cu(CH₃CN)₄PF₆作为催化剂Cu金属，2,2′-双(二芳基磷)联苯、不对称手性邻二胺作为两种配体，加入CsOPh·H₂O、Cs₂CO₃添加剂，在异丙醚溶剂中-20~-5 ℃反应。

底物兼容性

图4. 合成应用

该反应兼容广泛的酰胺亲核试剂，比如邻位、间位、对位修饰的芳基酰胺能够实现较好的收率和对映选择性产率；对呋喃、噻吩、吲哚杂环酰胺，立体位阻型脂肪酰胺能够进行偶联反应；这种不对称N-烷基化能够兼容复杂结构的天然产物/药物分子酰胺（比如亚油酸linoleic acid、脯氨酸proline、石胆酸lithocholic acid等酰胺），与传统合成不对称二级酰胺的方法不同，该反应能够一步实现立体化学控制的C-N键。

该反应对于非活化的亲电试剂同样具有广泛的兼容性。比如，对于膦酰基溴亲电试剂而言，溴的α取代基为较小体积的甲基、异丁基等；该反应的底物兼容一系列官能团，比如三氟甲基、缩醛、烯烃、炔烃、酮等；作者通过在反应体系中加入没有反应性的分子，并未影响反应效果，包括烷基氯化物、苯胺、芳基、苯并呋喃、苯并噻吩、环氧化物、N-甲基吲哚、腈、三级胺、硫酯等，不会对反应的产率和对映选择性产生明显影响，同时反应后此类添加分子的回收达到>95 %；此外，磷酰基官能团上的烷基能够为EtO、MeO、ⁱPrO、BnO多种结构。此外，除了膦酰基官能团，其他多种Lewis碱性官能团，比如酰胺、酯、酮、硫砜、磷氧等同样能作为导向官能团，实现较好的对映选择性，因此为合成γ-氨基酸、1,2-二胺等有机分子提供机会。

1. 一步反应实现构建C-N键，同时进行不对称催化

2. 通过分别配体原位形成Cu/双膦、二胺作为光催化剂、不对称催化剂

3. 通过光催化改善二级卤化物亲电试剂反应活性

参考文献及原文链接

Chen, C., Peters, J.C. & Fu, G.C. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature (2021).

DOI: 10.1038/s41586-021-03730-w

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03730-w