芳胺变酚:室温可见光下C-N活化新机制

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芳胺,作为最重要的基础化工原料之一,广泛应用于医药、农药、染料、材料等领域。其中,碳氮键活化转化一直是化学合成里的必经途径,也是充满挑战的科学难点,尤其对于N上无任何活化基团的“原生芳胺”,主要因素有三:(1)C-N复合键键能高,氨基易氧化。氮的孤对电子会与芳环形成p-π共轭,令碳氮键活化除了突破自身键能外还要突破共轭能。氮氢键键能远低于碳氮键键能 [PhNH2: C-N BDE = 102.6 ± 1.0 kcal/mol, N-H BDE = 92.2 kcal/mol],氮氢的氧化过程(偶联、耦合、氮氧化物)更易发生。(2)芳胺的氨基具有强配位能力。过渡金属参与的催化转化中,氨基孤对电子较强的配位能力,极易毒化金属降低催化循环效率 [αTM (amines) = 0-1.9 vs αTM (ethers) = -2.5-0.1]。(3)氨基属于硬碱,离去性较差 [pKa (-NH2) = 36](图1a)。因此,目前涉及芳胺中碳氮键转化的绝大多数反应需要预先活化C-N键,例如重氮盐、季铵盐、吡啶盐、肼、三氮烯等等,然后再进行后续转化。预活化带来的原子经济性、步骤经济性、工艺安全性等问题是制约这一合成转化工业应用的主要因素。此外,运用过渡金属催化的方式也需要对氨基进行活化官能团的预先安装,甚至还需要导向基团进行辅助(图1b)。因此,芳胺的C-N键活化还需要更直接、更安全的新机制推动工业生产的广泛使用。

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图1. 芳香胺碳氮键活化:a) 挑战;b) 传统策略。


华东师范大学姜雪峰课题组发现了铀酰离子(UO22+)独特的光催化性质:(1)可见光照射铀酰离子会发生配体到金属中心的电荷转移(LMCT);(2)激发态铀酰离子具有优秀的高氧化电势(E= +2.60 V vs SCE)、强攫氢能力(BDE > 100 kcal/mol);(3)铀酰离子的配位位点让光催化性质可控可调节,通过氢键作用、电子传递、配体交换等策略可对处于激发态的催化物种氧化能力进行调控(图2)。前期,他们基于上述铀酰离子独特的光催化性质,采用空气作为氧源,实现了硫醚的可控阶梯式氧化,多样性地获得不同氧合态的高价硫化物(Angew. Chem. Int. Ed., 201958, 13499);采用水作为氧源,实现了常温常压下二芳基醚的活化,为木质素4-O-5的降解提供了新的途径(JACS Au2021, DOI: 10.1021/jacsau.1c00168)。最近,他们采用铀酰离子单电子转移和氧原子转移的协同催化双机制,突破了无取代芳胺碳氮键的活化,实现了在室温可见光条件下的“苯胺变苯酚”过程(图3)。

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图2. 铀光催化性质


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图3. 苯胺变苯酚


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图4. 芳胺碳氮键活化


采用这种光催化过程,60种伯胺、仲胺、叔胺全面广谱地实现了C-N键断裂转化(图4):伯芳胺底物适用性不受电子或位阻效应制约;对于供电子基团,反应在乙腈中可实现中等到优秀的收率转化;对于吸电子基团,溶剂效应在转化过程中影响明显,通过循环伏安实验发现六氟异丙醇能够降低芳胺的氧化电势,促进碳氮键转化;对于敏感官能团,比如苄基、烯基、酚羟基、硫醚等,都具有良好的兼容性;稠环、杂环、二芳胺均可实现中等到良好的转化。复杂分子也同样兼容,如单萜(龙脑、薄荷醇)、氨基酸(缬氨酸、苯丙氨酸)、药物(布洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛)等分子,这些功能分子在该策略中能保持原有骨架、手性良好地兼容,以不错的收率实现氨基到羟基的后期直接转化。


光促反应相对于热促反应,具有能耗低、安全性高的特点,但由于光在溶剂中穿透距离的限制,生产工艺放大时通常反应效率很低且不稳定。因此,他们自行研发设计了适合光反应放大的流体装置(图5),与传统反应器相比,效率最高可以提升300多倍,其中,光照有效溶液体积仅为4.7 mL即可实现良好收率的克级规模放大,高效而节省空间。

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图5. 光流体反应


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图6.机理验证实验


该文对机理进行了详细研究,清晰地证明和阐述了无取代芳胺碳氮键活化转化苯酚的过程:(1)自由基淬灭实验、紫外可见吸收检测、Stern-Volmer分析以及氢谱跟踪,证明铀酰离子在蓝光(460 nm)激发下形成五价铀高活性激发态,并被质子化的苯胺通过SET形式淬灭(图6a-d);(2)氧标记实验以及氮谱跟踪,证明苯酚的氧来源于水,苯胺的氮以氨气的形式离去,随后被体系中的三氟乙酸中和形成三氟乙酸铵(图6e-f);(3)通过对比其它光敏剂(控制实验、Stern-Volmer分析),进一步说明氧原子是通过铀酰离子裂解水后产生的二聚过氧铀引入的(JACS Au2021, DOI: 10.1021/jacsau.1c00168);(4)开关实验和量子效率实验显示反应过程中存在自由基链过程,同时,苯酚自由基阳离子的氧化电势高于质子化苯胺的实验数值也为自由基链过程提供了理论支持。


这一策略:(1)首次实现无预官能化芳胺直接碳氮键活化。为惰性键活化提供了新机制。(2)室温柔和条件下完成“芳胺变酚”。从工业易得的芳胺出发,获得一系列多样性取代酚开辟了新的温和途径,在精细化学品生产和药物发现中具有潜在应用价值。(3)不用氧气氧化的光催化模型。多机制协同作用的新方式。这一研究成果近期已经发表于National Science Review上。


Natl. Sci. Rev., 2021, DOI: 10.1093/nsr/nwab156


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