碘促进的烯胺酮的[3+2]环化反应——合成具有季碳中心的2-羟基-1,2-二氢-吡咯-3-酮

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碘促进的烯胺酮的[3+2]环化反应——合成具有季碳中心的2-羟基-1,2-二氢-吡咯-3-酮  第1张

吡咯-3-酮骨架广泛存在于药物分子和天然产物中。例如,Discoipyrrole C 是多环生物碱家族之一。从Isatis indigotica Fort的叶子中分离出来的Isatisine A是一种复杂的双吲哚天然产物。Isatisine A acetonide已被证明具有抗HIV-1IIIB活性。除此之外,(+)-Duocarmycins A是从链霉菌属物种中分离的强效抗肿瘤抗生素的重要成员之一。一直以来,吡咯-3-酮由于极易发生烯醇互变导致不稳定,所以相比于报道较多的吡咯-2-酮,相关文献报道较少。而在现有的文献报道中,对这一问题的解决方案都是在其2号位引入烷基来构筑一个季碳中心,以此阻止其烯醇互变,从而稳定吡咯-3-酮。因此,能否在其2号位引入更多的活性官能团,以实现吡咯-3-酮季碳中心的多样化构筑是值得研究的课题。近日,华中师范大学吴安心教授课题组I2-DMSO组合试剂介导下实现了烯胺酮与芳基乙酮的环化反应构筑2号位为羟基的吡咯-3-酮骨架,在吡咯-3-酮季碳中心的多样化构筑方面取得了新突破。此外,产品纯化只需用溶剂CH2Cl2洗涤,从而避免了传统的柱层析色谱和重结晶,可与官能团辅助纯化GAP化学相结合关成果发表于The Journal of Organic Chemistry (DOI: 10.1021/acs.joc.1c01476)。  


前沿科研成果碘促进的烯胺酮的[3+2]化反应——合成具有季碳中心的2-羟基-1,2--吡咯-3-  

一直以来,吡咯-2-酮的合成被广泛报道;而吡咯-3-酮由于其极易与吡咯-3-醇发生烯醇互变,难以稳定存在,因此相关文献报道较少。这个问题可以通过吡咯-3-2位引入季碳来解决,这样羰基就不能经历烯醇平衡。2013年,毕锡和教授课题组报道了通过预先制备的α-重氮-β-氧代酰胺与芳香胺的铜催化反应合成了具有季碳中心的吡咯-3-酮,在2引入了甲基以实现季碳中心的构筑(图1a)。同年,关正辉教授课题组建立了铜催化烯胺酰胺氧化串联环化反应合成吡咯-3-酮的方法,季碳中心的建立同样是通过在2号位引入烷基来实现的(图1b因此吡咯-3-酮的2号位引入更活性官能团,例如羟基,以实现吡咯-3-酮季碳中心的多样化构筑是一项非常值得研究的课题,且叔醇架在有机分子中是一类重要骨架,无论是在天然产物或是生物活性分子中。吴安心教授课题组在无金属催化的条件下实现了烯胺酮与芳基乙酮的[3+2]环化反应构筑了具有四级醇季碳中心的吡咯-3-酮骨架(图1c)。  

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图1. 构筑2号位具有季碳中心的吡咯-3-酮  

   

为了优化反应收率,作者以芳基乙酮和烯胺酮作为模板底物对反应条件进行了筛选,通过对反应温度、碘的当量、酸添加剂进行筛选之后,确定最佳反应条件为1.6当量的碘、100℃为最佳反应温度,反应4小时,能以88%的分离收率得到目标产物。  

随后作者考察了芳基乙酮底物兼容性图2)。首先,对于烷基、烷氧基等给电子基团取代的芳基乙酮,无论是在邻位、间位或对位都能以较高的收率得到目标化合物(3b-3k)。卤素取代及甲硫基取代的芳基乙酮也能顺利得到目标产物(3l-3u)。此外,对于大位阻基团,例如联苯、萘环等也均能以优异的收率得到目标化合物(3v-3y)。最后,连有吸电子基团的芳基乙酮,包括氰基、酯基、砜基、硝基均能兼容于该反应(3z-4d)。  

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图2. 芳基乙酮的底物普适性考察  

  作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先,苯乙酮(1a可以在I2-DMSO条件下定量转化成苯甲酰甲醛(1ab)(图3a)。当以α-碘代苯乙酮1aa为反应底物在标准条件下与烯胺酮(2a反应时,产物3a可以80%的产率获得(图3b)。此外,在最佳条件下,α-羟基苯乙酮1ad烯胺酮(2a反应也能以83%的收率得到同样的产物3a(图3c。最后,将α-羟基苯乙酮1ad替换为水合苯甲酰甲醛(1ac作为反应底物,在标准条件下以85%的产率得到了目标产物3a(图3d。以上结果表明,α-碘代苯乙酮1aa),α-羟基苯乙酮1ad水合苯甲酰甲醛(1ac是该反应的重要中间体  

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图3. 机理探究实验  

   基于相关的控制实验和参考文献,作者提出了可能的反应机理(图4)。首先,苯乙酮1a通过碘过程转化为α-碘苯乙酮1aa。接下来,有两种可能的途径α-碘苯乙酮1aa转换为苯甲酰甲醛(1ab。在路径a中,从α-碘苯乙酮1aa苯甲酰甲醛(1ab的转化是通过Kornblum氧化实现的。在路径b中,α-碘苯乙酮1aa首先与H2O反应生成α-羟基苯乙酮1ad,然后将其氧化为苯甲酰甲醛(1ab。然后苯甲酰甲醛(1ab的醛羰基被烯胺酮2a的双键攻击得到中间体A。接下来,中间体A中的氨基攻击苯乙酮的羰基形成中间体B,中间体B被进一步氧化成C。最后,中间体C异构化得到目标化合物3a  

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图4. 可能反应机理  

  综上所述,作者开发了一种无金属催化的烯胺酮与芳基乙酮的[3+2]环化反应构筑了含有四级醇季碳中心的吡咯-3-酮。此外该反应可与官能团辅助纯化(GAP)化学相结合产品纯化避免了传统的柱层析色谱和重结晶该反应效率高,显示出良好的官能团容性,同时操作条件温和简单。  


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