硼酸三甲酯促进的Suzuki-Miyaura无水条件偶联反应

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硼酸三甲酯促进的Suzuki-Miyaura无水条件偶联反应   第1张

 

杂环化合物是农药和医药小分子的重要结构,因为它们能够调节小分子的极性、溶解性、亲脂性和氢键性质,进而调节相应的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄、毒性)性质。因此,继续开发合成这类结构的新方法仍备受关注。

 

由于Suzuki-Miyaura偶联具有可预测性、良好的官能团兼容性以及硼衍生亲核试剂的低毒性等特点,它已成为制备杂环分子的高效方法。然而,由于高极性的杂环化合物在有机溶剂中溶解性较差、杂环中的杂原子会导致催化剂失活以及杂芳基硼酸有可能发生原位脱硼副反应等原因,杂芳基化合物的Suzuki-Miyaura交叉偶联的仍具有挑战性。近日,美国伊利诺伊大学Scott E. Denmark课题组解决了上述难题,他们利用可溶性的三甲基硅烷醇钾(TMSOK)作碱、硼酸三甲酯作添加剂,在无水条件下实现了新戊基杂芳基硼酸酯与杂芳基溴/氯化物的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。在该反应中,硼酸三甲酯是反应成功的关键,它可能是通过以下几种机制提高反应速率:(1)原位生成的硼酸盐络合物的溶解性有所提高;(2)避免了杂原子使催化剂中毒;(3)缓冲过量TMSOK的抑制作用。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.1c06419)。

 

硼酸三甲酯促进的Suzuki-Miyaura无水条件偶联反应   第2张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

先前作者报道了在无水反应条件下,可溶性碱三甲基硅烷醇钾(TMSOK)促使新戊基芳基硼酸酯与溴苯的Suzuki-Miyaura交叉偶联新方法(ACS Catal. 2020, 10, 73)。硼酸酯无需水解为母体硼酸即可发生金属转移,并且能够显著提高金属转移的速率。与文献中的Suzuki-Miyaura交叉偶联实例相比,此方法中的反应时间缩短了>10倍(Scheme 3)。尽管如此,该反应的底物范围有限,仅部分杂芳香亲核试剂和亲电试剂能与体系兼容。

 

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

Hartwig课题组发现三乙基或三苯基硼烷作为添加剂有利于钯催化吖嗪的胺基化反应(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7734)。这表明硼添加剂与路易斯碱性吖嗪底物的配位能力既可以活化芳环进行还原消除,也可避免催化剂的失活。受此启发,作者推测其他路易斯酸添加剂也能够提升无水Suzuki-Miyaura偶联体系的反应活性。

 

为验证上述猜想,最初作者选择化学性质温和的硼酸三甲酯作为添加剂,考察了它对Suzuki-Miyaura交叉偶联的影响。1-溴-4-氟苯1c与新戊基5-嘧啶基硼酸酯2b在之前的最优条件下无法顺利反应,然而向原反应体系加入0.6当量的硼酸三甲酯后,产物的收率为提升至100%(Table 1)。

 

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

随后,作者筛选了温度、溶剂、催化剂、添加剂等一系列条件后,最终确定最优条件是:Pd-CataCXium A-G3作为预催化剂、硼酸三甲酯作添加剂、TMSOK作碱,1c2b在DME中于85 ℃反应1小时,即以定量的收率得到偶联产物3cc(Table 2)。

 

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

在最优反应条件下,作者考察了更复杂的杂芳基-杂芳基Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应的普适性(Table 3)。π-富电子的新戊基2-呋喃基、吡咯基、吡唑基以及异恶唑基硼酸酯与杂环亲电试剂偶联,顺利得到相应的产物3dg-3ij,收率为70-94%。1,3-和1,4-二嗪溴化物(3fh3gh3dg3dc)作为亲电试剂均能参与反应。此外,π-缺电子的新戊基5-嘧啶和吡啶基硼酸酯也是合适的亲核试剂,与多种杂环亲电试剂以良好的收率形成偶联产物3eb-3rc

 

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总结:作者发展了一种用于杂芳基-杂芳基偶联试剂的无水Suzuki− Miyaura交叉偶联的新方法。在以TMSOK为碱的新条件下,许多之前无法获得的含氮杂环都能高效地制备。此方法的新颖性源于添加剂硼酸三甲酯的使用。

J. Am. Chem. Soc.  2021, 143, 34, 13845–13853

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