羰基化合物不仅廉价易得,且在自然界中广泛存在,是一类非常重要的有机合成中间体。事实上,化合物中羰基的位置会显著影响其生物活性和理化性质,例如:将熊果酸中C3-OH迁移到相邻的C2位时会将糖原磷酸化酶的抑制效力提升13倍(图1A);去甲托品酮C2-羰基衍生化合物改善氨基糖苷类引起听力损伤的活性,要比相应的C3-羰基类似物高9倍。从合成的角度来讲,有效的1,2-羰基迁移策略还可以简化复杂分子(如:cascarillone 和lycoraminene)的合成步骤(图1B)。目前,最常用的1,2-羰基迁移策略是利用酮的α-官能团化引入羰基替代物或者形成三元环、1,2-二酮中间体,然后再进行后续的一系列转化(图1C)。这些策略不仅步骤冗长,而且底物的官能团耐受性和区域选择性很受局限,迫切需要发展一种通用且高效的1,2-羰基迁移策略。 近日,美国芝加哥大学的董广彬教授课题组发展了一种简便的一锅或两锅法,将羰基中的氧转移到相邻碳上,实现了羰基的1,2-迁移(图1D)。具体而言,将酮化合物先转化为相应的烯基三氟甲磺酸酯,接着通过钯和降冰片烯(Pd/NBE)催化的区域选择性α-胺化和ipso-氢化得到“转位(transposed)烯胺”中间体,后者经水解便可得到所需的1,2-羰基迁移产物。相关成果发表在Science 上。 图1. 1,2-羰基迁移策略。图片来源:Science 图2. Pd/NBE催化烯基三氟甲磺酸酯α-胺化面临的挑战。图片来源:Science 首先,作者选择α-四氢萘酮(1)为模板底物、Tf2O为三氟甲磺酸酯化试剂、Cs2CO3为碱、甲苯和1,4-二氧六环为混合溶剂于40 ℃下进行反应,以接近定量的收率得到烯基三氟甲磺酸酯2(图3)。随后,作者对Pd/NBE协同催化的烯基三氟甲磺酸酯的α-胺化和ipso-氢化条件进行了优化,最终以88%的收率一锅法得到了所需的β-四氢萘酮产物(3)。另外,对照实验表明钯催化剂和NBE对该反应至关重要,并且在没有吡啶酮添加剂的情况下产率大幅降低。 图3. 反应条件优化。图片来源:Science 在最优条件下,作者对该反应的底物范围进行了考察(图4),结果显示不同基团取代的α-四氢萘酮衍生物(5、6、8-14)、二氢苯并噻喃酮(7)、1-茚酮(15)、1-苯并环庚酮(16)甚至苯并环庚烯酮(17)均能实现一锅法转化,以中等至良好的收率得到所需的1,2-羰基迁移产物,其中底物7和13将烯基三氟甲磺酸酯中间体纯化后的总收率更高。此外,非共轭酮(18-33)也能兼容该反应,只不过两步法合成(使用LiTMP为碱)的收率更高,尽管一锅法也能提供所需产物(如18)。值得一提的是,该反应能够耐受多种官能团,例如:芳基氯(11)、氰基(10)、硝基(13)、苄醚(20)、磺酰胺(21)、烯基(22、30、34)、缩醛(31)、酯基(12、28)、内酯(34、38)、噻吩(8、14)、喹唑啉(23、24)、茶碱(25)和吲哚(26)等。有意义的是,天然产物(如托品酮(35)、诺蒎酮(36)、猪脱氧胆酸(37)和α-山道年(38))衍生的烯基三氟甲磺酸酯也能顺利地进行1,2-羰基迁移,以良好的收率提供相应的羰基迁移类似物。 图4. 底物范围。图片来源:Science 如图5A所示,将β-取代的环己酮转化为γ-取代的环己酮很容易进行(如:22-26);但是向另一方向的羰基迁移(β→α)却较为困难,这是因为相应的烯醇化物(动力学不利)通常以低收率和低选择性形成。此外,在所需的烯基三氟甲磺酸酯中存在β-取代基会阻碍C-H键钯化,因此要想实现这种“β-to-α”转化可谓是难上加难。为此,作者尝试发展一种基于烯酮的替代策略(图5B)。具体而言,烷基亲核试剂与环己烯酮底物进行共轭加成,然后用Cominsˊ试剂淬灭,以中等至良好的收率得到所需的烯基三氟甲磺酸酯。考虑到β-空间位阻,作者认为体积较小的胺亲电试剂应该有利于C-H键胺化步骤。实际上,氮杂环丁烷衍生的亲电试剂(R10)效果最好,以中等的收率得到所需的β-to-α迁移产物(40和41)且相对立体化学完全保留,而先前的方法则是无法合成的。此外,从(+)-二甲基双环庚烯酮出发,经两步转化便可得到(-)-松樟酮(42)。鉴于酮的直接不对称非烯丙基α-烷基化极具挑战性,因此该策略对于手性纯α-烷基化酮的制备十分有用。例如,通过对映选择性共轭烷基加成和1,2-羰基迁移策略便可以优异的对映选择性获得α-乙基酮 43(图5C)。 图5. 通过共轭加成来实现β-取代。图片来源:Science 最后,作者探讨了该方法的合成应用(图6)。当Danishefsky’s二烯与Michael受体进行反应时,得到了C4位带有吸电子基团的环己酮(图6A);而利用本文的方法则可以良好的收率获得逆区域选择性Diels-Alder产物(即吸电子基团位于C3位)。除质子外,其它亲电试剂(如:烯丙基溴)也可以捕获烯胺中间体生成产物46(图6B)。有趣的是,不对称共轭加成和1,2-羰基迁移还能以对映选择性方式引入γ-立体中心。具体而言,从烯酮出发,经不对称共轭加成和1,2-羰基迁移得到手性纯的酮48,后者经非对映选择性还原得到醇中间体(49),随后进一步转化为食欲素受体拮抗剂(50),而先前的方法则是通过手性拆分制备的(图6C)。此外,从类固醇二氢睾酮醋酸酯和二氢胆甾酮出发,经两步转化便可得到生物活性的“C2-oxo”类似物;而先前则需要五步合成且总收率分别为<39%和10%(图6D)。最后,作者从简单易得的香叶基溴出发,仅需三步便可以32%的总收率合成trans-萘烷酮中间体54(pallescensin A全合成的关键中间体),而先前的方法则从Wieland-Miescher酮出发,需要八步才能合成,总产率仅21%(图6E)。 图6. 反应的合成应用。图片来源:Science 总结 董广彬教授课题组在钯/降冰片烯(Pd/NBE)的协同催化作用下,发展了一种简便实用的1,2-羰基迁移策略。该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好,而且通过合理的试剂选择,可以控制羰基迁移的方向,从而生成γ-取代产物或更具挑战性的α-取代产物。毫无疑问,该策略非常适合药物优化过程中复杂分子的后期修饰与变化,有望成为天然产物及药物化学领域中的强大工具。
如何轻松实现1,2-羰基迁移?
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